作者：全墨缘
排版：PD
摘要：一直以来，多发性硬化（MultipleSclerosis，MS）被认为是T细胞介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，针对T细胞的疾病修饰疗法在多发性硬化，尤其是复发缓解型MS的治疗中显现出卓越的疗效。然而，最近的研究显示针对B淋巴细胞的疗法在复发缓解型，甚至进展型多发性硬化患者中同样起到良好的治疗效果[1,2]。这些临床数据证明B细胞在MS发病中发挥着比预先认知更为重要的作用。
本期我们将介绍四种抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法妥木单抗和ublituximab）在治疗MS方面的作用机制和最新研究进展。这些抗体都以B细胞和部分T细胞表达的CD20分子为靶标，最终导致B细胞和CD20+T细胞耗竭，进而抑制影像学所显示的活动性病灶和临床病情进展，延缓持续性的神经功能损害。
1.抗CD20单抗的作用机制
B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成，其发育经过祖B细胞、前B细胞、不成熟B细胞以及成熟B细胞几个阶段。成熟B细胞在淋巴组织，可继续分化为浆细胞。在人体中，由MS4A1基因编码的CD20是一种跨膜磷蛋白，在胞外形成主要及次要的环状结构，位于B细胞表面作为表面抗原，出现在前B细胞到成熟B细胞阶段[3]。但CD20并不是B细胞所特有，部分T细胞同样可以表达CD20。CD20胞内区丝氨酸和苏氨酸磷酸化，并且在细胞表面形成四聚体同脂筏相连接。
抗CD20单抗根据耗竭B细胞机制分为1型和2型，其中1型抗CD20单抗同CD20胞外环状结构交联，导致CD20在脂筏中聚集，进而激活补体依赖的细胞毒性作用；而2型CD20单抗虽然不与CD20交联，但可以更有效地诱导细胞程序性死亡。并且，上述两种类型的CD20单抗均可以通过抗体依赖的细胞毒性作用耗竭B细胞。
2.抗CD20单抗疗法的最新研究进展
在MS患者的CNS中（脑脊液、脑实质和脑膜）发现B细胞浸润增加，那么B细胞是如何迁移进入CNS内的呢？CXCL13是调节B细胞迁移的关键趋化因子，并且在MS患者脑脊液中表达异常增加。与此同时，MS患者脑脊液中CXCL13含量和B细胞水平呈正相关。此外，VLA-4作为一种粘附分子，调控免疫细胞迁移、激活和侵袭，而B细胞高表达此种粘附分子。在动物模型上证实，敲除VLA-4之后，小鼠CNS内B细胞水平降低的同时EAE发病较轻。因此，如何抑制B细胞向CNS迁移同样是抑制MS的关键切入点。
2.1利妥昔单抗的临床有效性及其副作用
利妥昔单抗是第一个被研究用于治疗MS的抗CD20单抗。它是一种人鼠嵌合的抗CD20IgG1的1型单抗。其作为一代抗CD20单抗同时具有补体依赖和抗体依赖的细胞毒性作用。一项Ⅰ期临床研究显示在第1天和第15天分别对26名复发缓解型MS患者进行静脉输注利妥昔单抗1g，年化复发率明显下降，并且其中80.8%患者在第1年无复发[4]。
一项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验纳入名复发缓解型MS患者，同样以上述方式对患者进行干预。结果发现，同对照组相比，应用利妥昔单抗干预后，第12~24周影像学显示增强的病灶减少91%，12周复发率下降58%，并且24周复发率下降50%[5]。另一项Ⅱ/Ⅲ期、多中心、随机、双盲、平行对照临床试验纳入名原发进展型MS患者，96周后进行评估，其结果令人意外，就群体患者而言并未发现利妥昔单抗治疗后MS进展时间同对照组相比有明显差异。但亚组分析结果显示，对于51岁以下的患者，疾病进展时间延长。这一结果说明，对于较年轻的原发进展型MS患者，利妥昔单抗可能更为有效[6]。
来自瑞典的一项大规模队列研究纳入名MS患者，其中复发缓解型MS患者名，继发进展型名，原发进展型67名。应用利妥昔单抗治疗后，发现各类型患者年复发率均较低，分别为4.4%、3.8%、1.5%。头颅核磁显示增强病灶较前减少，但中位EDSS评分无明显改善，甚至在原发进展和继发进展型患者中略微增加[7]。
不良反应方面的研究显示，虽然同安慰剂相比，利妥昔单抗组出现的输液反应比例较高，但第二次应用利妥昔单抗同首次应用相比，输液反应明显下降[5,6]。最常发生的不良反应包括头痛、疲劳感和肌肉无力的情况，恶性事件发生的比例相对较低。
2.2奥瑞珠单抗的临床有效性及其副作用
奥瑞珠单抗是一种人源的抗CD20IgG1的1型单抗，同利妥昔单抗相比，其具有更强抗体依赖的细胞毒性作用，同时兼顾补体依赖的细胞毒性作用。
一项Ⅱ期、多中心、随机、安慰剂对照的临床研究显示，应用大剂量和小剂量组奥瑞珠单抗患者的头颅核磁显示增强病灶均少于安慰剂对照组及应用干扰素β-1a治疗的患者[8]。
OPERAⅠ期和Ⅱ期研究显示，同皮下注射干扰素β-1a相比，静脉应用奥瑞珠单抗的复发缓解型患者的年复发率分别降低46%及47%；对于3个月确认的EDSS疾病恶化程度分别减少37%及43%，并且EDSS评价的残疾改善增加61%；影像学显示的增强病灶分别减少94%及95%，头颅核磁显示的新增病灶分别减少77%及83%[2]；并且约47%患者在96周时达到无活动性病灶的标准，同应用干扰素β-1a患者相比，这一比例分别增加64%及89%[9]。
ORATORIOⅢ期临床试验结果进一步显示奥瑞珠单抗对原发进展型MS治疗的有效性。同对照组相比，原发进展MS患者应用奥瑞珠单抗后，3个月确认的疾病进展减少24%，6个月确认的疾病进展减少25%；在影像学评价上，奥瑞珠单抗患者头颅核磁显示的病灶面积增加3.4%，而对照组病灶面积增加7.4%[10]。
同时在临床应用当中并未发现重大的安全问题，其耐受性较好，第一次用药时与输液相关的反应是最常见的副作用。与对照组相比，奥瑞珠单抗可增加患者感染率，但主要集中在呼吸道和泌尿系[8]。奥瑞珠单抗的不良事件率同干扰素β-1a持平，而严重的不良事件发生率则略少于干扰素β-1a。但ORATORIOⅢ期临床试验结果显示，奥瑞珠单抗组发生恶性肿瘤较对照组风险上升（2.3%vs0.8%），未来的研究仍需要针对特定的肿瘤进行分层，以进一步评估奥瑞珠单抗的风险[10]。基于OPERAⅠ期和Ⅱ期及ORATORIOⅢ期临床试验的研究结果，目前奥瑞珠单抗已经被国际批准用于复发缓解型和原发进展型MS的治疗。
综上，我们了解到抗CD20单抗可以通过激活抗体依赖和补体依赖的方式引发细胞毒性作用，导致B细胞耗竭。一代利妥昔单抗对于复发缓解型MS患者临床治疗性较好，但对于原发进展型MS来说，可能偏年轻的患者更具治疗优势；而欧美已经获批上市的奥瑞珠单抗对于复发缓解型和原发进展型MS都具有良好的治疗效果。整体而言，上述两种抗CD20单抗的临床安全性较好，但仍然需要在大规模MS人群中追踪治疗效果并进行安全性及并发症的评价，以期更好地指导治疗。此外，新型抗CD20单抗奥法托木单抗和ublituximab同样在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中取得良好的表现，我们将在下期对此两种抗CD20单抗进行详细介绍。
参考文献：
1.Bar-OrA,GroveRA,AustinDJ,etal.Subcutaneousofatumumabinpatientswithrelapsing-remittingmultiplesclerosis:TheMIRRORstudy.Neurology,,90(20):e-e.
2.HauserSL,Bar-OrA,ComiG,etal.OcrelizumabversusInterferonBeta-1ainRelapsingMultipleSclerosis.NEnglJMed,,(3):-.
3.LiR,PattersonKR,andBar-OrA.ReassessingBcellcontributionsinmultiplesclerosis.NatImmunol,,19(7):-.
4.Bar-OrA,CalabresiPA,ArnoldD,etal.Rituximabinrelapsing-remittingmultiplesclerosis:a72-week,open-label,phaseItrial.AnnNeurol,,63(3):-.
5.HauserSL,WaubantE,ArnoldDL,etal.B-celldepletionwithrituximabinrelapsing-remittingmultiplesclerosis.NEnglJMed,,(7):-88.
6.HauserSL,WaubantE,ArnoldDL,etal.Rituximabinpatientswithprimaryprogressivemultiplesclerosis:resultsofarandomizeddouble-blindplacebo-controlledmulticentertrial.AnnNeurol,,66(4):-71.
7.SalzerJ,SvenningssonR,AlpingP,etal.Rituximabinmultiplesclerosis:Aretrospectiveobservationalstudyonsafetyandefficacy.Neurology,,87(20):-.
8.KapposL,LiD,CalabresiPA,etal.Ocrelizumabinrelapsing-remittingmultiplesclerosis:aphase2,randomised,placebo-controlled,multicentretrial.Lancet,,():-87.
9.HavrdováE,ArnoldDL,Bar-OrA,etal.Noevidenceofdiseaseactivity(NEDA)analysisbyepochsinpatientswithrelapsingmultiplesclerosistreatedwithocrelizumabvsinterferonbeta-1a.MultSclerJExpTranslClin,,4(1):.
10.MontalbanX,HauserSL,KapposL,etal.OcrelizumabversusPlaceboinPrimaryProgressiveMultipleSclerosis.NEnglJMed,,(3):-.
上一期主题阅读：多发性硬化易感、易复发及保护性因素最新探索
B细胞在多发性硬化及其动物模型中的作用
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