世界多发性硬化日
概述多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）慢性炎症性疾病，具有空间多发性和时间多发性。大多数患者以复发缓解型MS表型（RRMS）开始，其特征为反复发作的症状和体征，可大部分或全部恢复，且两次复发之间无疾病进展。
数年后，这些患者中的多数在有或没有临床复发的情况下都呈现出神经功能的逐渐下降，演变为继发进展型MS（SPMS）的特征。SPMS与原发进展型MS（PPMS）的区别在于其独特的临床过程，必须包括符合RRMS的初始过程。据报道，在诊断SPMS时有85-90％的患者曾为RRMS，且每10个患者中就有多达8个在20年内发展为SPMS。SPMS是全球第二大常见的MS类型，其患病率在地理位置上有所不同，英国为57.8/，美国为37.1/，而德国为33.3/。
在过去的几十年中，针对RRMS已经研发出多种疾病修正治疗（DMT）药物，但对于SPMS，仍然只有很少的治疗手段。直至年3月，西尼莫德（Siponimod）才在美国获得批准，成为治疗SPMS的第一种药物。尽管SPMS的早期诊断或从RRMS中过渡对临床医生来说可能很困难，同时患者也会感到困惑，但这可能为疾病治疗打开机会之窗。
从RRMS到SPMS如上所述，多达80％的患者可以在20年内从RRMS转变为SPMS。但是，继发进展的流行病学数据需要考虑到有无使用DMT的影响，因为其可能会改变疾病的自然病程。基于未接受DMT的患者队列的数据表明，8年内发生这种转变的患者超过1/3，15年后发生的患者中占1/2，而30年后则为2/3。但由于更新疗法的应用，将来这种转化率可能会低得多。一项研究表明，经过16年以上的随访，接受治疗的人群中有11.3％转变为SPMS，这一数字远低于先前无DMT时代预期的36-50％。另一项研究报告说，与第一代接受DMT治疗的患者相比，经过仔细调整药物以适应不同个体后，疾病进展时间更加延长。
图1：MS的自然病程；当患者处于从RRMS到SPMS的过渡阶段时，其大脑储备，认知储备和其他代偿机制可能掩盖了进展性疾病的早期临床表现；后期因无法代偿，患者更容易意识到新发和加重的症状；同样，随着疾病的进展，获批准的治疗方案也会减少
最近，Cree等提出了“沉默进展（silentprogression）”的概念。这是在神经退行性过程微妙出现的背景下提出的有趣术语，在RRMS患者评估中无法早期识别。在同一项研究中发现，复发活动与10年后随访的长期残疾进展无关，即使其可能导致脑容量相对减少。另一方面，新病灶的出现可能会增加长期残疾进展和后期SPMS的风险。
多灶性综合征或发病年龄超过34岁和/或治疗失败的女性患者演变为SPMS的风险增加。在未经治疗的患者中，男性，起病时出现运动症状和更短时间演变为SPMS密切相关；而发病年龄越小，转变成SPMS的时间越长，但疾病进展时的年龄也更小。
DMT对转变的影响仍未被普遍接受。尽管在RRMS患者中使用DMT已减少了进展为SPMS的比例，但一项长期随访研究报道，接受治疗的患者与疾病自然史研究相比，进展发生的时间和临床病程相近。DMT的使用也可减慢脑容量的丧失，从而保留脑储备，这可能对SPMS的出现有影响。
SPMS的诊断挑战对于临床医生而言，诊断从RRMS到SPMS的转变具有挑战性（图2）。没有明确的临床，影像学，免疫学或病理学标准来定义SPMS的开始或转变为疾病进展阶段。临床医生经常对SPMS进行回顾性诊断，这意味着已经历了一段时间的诊断不确定性后延迟了SPMS的诊断最长达3年。基线症状的这种稳定进展独立于复发或缓解，医生和患者更容易将其视为间歇性神经功能恶化。已发现，临床上还有多达2/3的隐匿性残疾加重的患者被临床医生认为仍是RRMS。基于种种因素，对于疾病进展，医生倾向于比患者更加保守，以避免对疾病的最终阶段进行分类，有时还带有情感成分并考虑到有限的治疗选择。
图2：定义SPMS面临的挑战和未来方法
定义SPMS目前认为的“最佳定义”基于频繁的EDSS评估，建议SPMS包括：EDSS评分增加（EDSS≤5.5时增加≥1.0分，EDSS≥6.0时增加≥0.5分），EDSS应≥4.0，锥体束功能系统分数（FS）≥2。在导致症状加重的相同FS情况下，这种进展应至少确认3个月。该定义识别出18％的患者转换为SPMS，而仅靠临床医生的诊断只发现14％，其具有良好的敏感性（89％）和特异性（86％）。重要的是，其还可比临床医生早3年诊断SPMS。
在临床实践中，除了神经系统查体和EDSS评分之外，还需要仔细采集病史和完善其他功能检测，例如认知和视力，可进一步帮助早期诊断SPMS。此外，EDSS作为一种评估工具，因其缺乏线性，低响应性，低灵敏度和评估者间可靠性差异大而受到广泛批评。由于EDSS的限制，无法发现RRMS阶段的沉默进展。因此，可在诊断中加入不同的结局指标，例如定时25英尺步行试验（Timed25-FootWalk，T25FW），9孔柱测试（9-HolePegTest，9HPT），低对比度字母敏锐度测验（lowcontrastletteracuitytestlowcontrastletteracuitytest）和认知功能检测。
已提出了一种称为EDSS-Plus的传统EDSS的改进版本，其在常规神经系统检查中增加了T25FW和9HPT。T25FW和9HPT的变化≥20％，这是多发性硬化功能综合测试（MultipleSclerosisFunctionalCompositeMeasure，MSFC）的两个部分，可能对发现疾病的影响和进展更为敏感，在仅有SPMS患者的队列中也得到了证明。
可以将新的结局指标用作RRMS患者的终点，例如已确认的残疾进展（confirmeddisabilityprogression，CDP），该指标也使用EDSS-Plus上描述的参数。独立于复发活动的进展（progressionindependentofrelapseactivity，PIRA），有助于区分残疾的进展；或“无疾病活动证据”（NEDA）结局。按照类似的思路，将认知指标（例如符号数字模式测验[SymbolDigitModalitiesTest，SDMT]）与EDSS结合使用，可能会检测到更多的进展事件，从而衡量残疾的不同方面。
SPMS的筛查工具为了帮助克服诊断延迟和不足的因素，学者们开发了筛查工具，例如MS进展讨论工具，MS预测分数或SPMS诺模图，并正在进入临床实践。这可以帮助临床医生更快，更准确地以标准化方式检测SPMS的早期（通常是轻微的）进展征象。
图3：MS进展讨论工具；考虑最近6个月的3个主要领域中的筛查问题：疾病活动（包括复发和恢复，MRI），经历的症状以及这些症状的影响。评估的症状包括以下领域：视觉，感觉，行走，膀胱和直肠，协调和平衡，认知，疲劳，言语和疼痛
SPMS的生物标志物目前仍然没有明确的生物标志物可以预测RRMS向SPMS的转化。
影像学
目前研究中一些常用的标志物包括脑T2高信号病变体积，脑T1低信号病变体积，新发和增大的活动性T1和T2病变数量以及全脑和全部/局部脑萎缩，脑病变中的磁化传递率（magnetizationtransferratio）或脊髓横截面积。其中，脑萎缩和脊髓面积可能是监测神经变性最有前途的生物标志物，尤其是在炎症较少的SPMS患者中。它们可能是区分疾病和治疗相关的脑容量变化以及从RRMS到SPMS的过渡的大有希望的工具。
先进的MRI技术也正在研究中，且可能提供更高的病理学特异性，并与临床相关性更加密，例如磁化传递绿，弥散张量成像和磁共振波谱或部分各向异性。
光学相干断层扫描（OCT）对视网膜的研究在MS进展检测和神经保护策略中也充满希望。进行性MS的临床试验中已包括对视网膜神经纤维层（RNFL）厚度和黄斑体积的测量，数据表明SPMS和PPMS患者的RNFL变薄可能比RRMS患者明显，尤其是在视乳头周围视网膜象限内。然而，与没有视神经炎病史的对照组相比，进行性和非进行性MS患者的RNFL更薄。因此，需要进一步的数据来证明这些措施如何预测或检测疾病进展。
分子标志物
与RRMS相比，SPMS患者中出现选择性生化标志物的变化，但目前尚无明确的标准化用法。MS患者中高水平的14-3-3蛋白，tau蛋白，神经丝，几丁质酶3样蛋白1（chitinase3-like1）和胱抑素C与残疾进展相关。色氨酸和苯丙氨酸代谢中的多达19种代谢物显示出与SPMS表型的独特变化，且与EDSS，病程和MRI检测显着相关。
神经元破坏标志物
目前研究火热的生物标志物是神经丝，尤其是神经丝轻链（NfL）。如今，甚至可以在极低的血液浓度下检测到，其与脑脊液中水平成比例。这在一些神经系统疾病以及MS中具有很大的用途，是一种非常敏感的（尽管非特异性），具有临床意义的生物标志物，可以监测MS的组织损伤。即使其他临床参数貌似稳定，定期监测血清NfL仍可显示未来或当前的疾病活动。血液NfL水平与通过MRI发现的脑萎缩有很好的相关性，且对进展型疾病的疾病活动敏感。NfL水平甚至可能有疾病恶化的预测价值，其血清NfL百分位水平与未来脑部和颈椎脊髓体积损失之间存在直接相关性。甚至从RRMS转变为SPMS的风险也与脑脊液NfL水平有关。但是，NfL的使用目前主要限于某些专业中心，须有更多数据以支持其在日常实践中的使用。
SPMS患者预后MS因人而异，故推测患者的预后具有挑战性。通常SPMS患者预后不良，可以预期其功能缓慢而持续的恶化。根据28年来评估的多例患者的数据，在SPMS起病大约5、15和30年内分别发展为EDSS6.0、8.0和10.0。更频繁的早期复发，脑干和小脑表现，以及起病年龄≤20岁与更快发展为EDSS8.0有关。在另一队列RRMS随访至50岁的例患者中，到达EDSS6.0的中位时间为22年，到达EDSS7.0的中位时间为37年。发病50年后，仍有14％的患者保持进展，22％的患者症状进展但可行走，16％的患者无法行走，48％的患者死亡。也有报道，25％的患者在16年内将达到EDSS8.0。
[参考文献]
InojosaH,ProschmannU,AkgünK,ZiemssenT.Afocusonsecondaryprogressivemultiplesclerosis(SPMS):challengesindiagnosisanddefinition.JNeurol.Jul30.[Epubaheadofprint]
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