B细胞在多发性硬化及其动物模型中的作用

作者：全墨缘

排版：PD

摘要：多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是一种罕见的中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）脱髓鞘及退行性疾病，其病因及发病机制目前尚未研究清楚，长久以来Th1和Th17细胞被认为是介导多发性硬化发病的关键免疫细胞，但近年越来越多的证据表明B细胞同样发挥重要作用，尤其是抗CD20抗体的治疗有效性更加证明B细胞在MS及实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）小鼠发病中的特殊地位，本文对B细胞在MS发病中的作用以及B细胞的潜在治疗靶点做一简要概述。

1.B细胞介导的外周免疫耐受异常与MS

B细胞介导的免疫耐受分为外周耐受和中枢耐受，其中中枢耐受在骨髓中建立，由BCR和TCR介导的信号通路可以消除约75%的自身反应性B细胞；而B细胞的外周耐受在次级淋巴器官中建立，CD40L、MHCII、Treg均对外周自身反应性B细胞的调控发挥重要作用；而MS患者以外周B细胞耐受异常为主。当进行免疫重建或者无选择的清除B细胞时，可能会加重MS疾病进展，但若选择性的清除自身反应性B细胞，此时可通过促进B细胞的外周耐受起到缓解MS复发和疾病活动的作用。因此，如何促进B细胞的外周耐受是治疗MS的重要思路。

2.B细胞向CNS迁移与MS

在MS患者的CNS中（脑脊液、脑实质和脑膜）发现B细胞浸润增加，那么B细胞是如何迁移进入CNS内的呢？CXCL13是调节B细胞迁移的关键趋化因子，并且在MS患者脑脊液中表达异常增加。与此同时，MS患者脑脊液中CXCL13含量和B细胞水平呈正相关。此外，VLA-4作为一种粘附分子，调控免疫细胞迁移、激活和侵袭，而B细胞高表达此种粘附分子。在动物模型上证实，敲除VLA-4之后，小鼠CNS内B细胞水平降低的同时EAE发病较轻。因此，如何抑制B细胞向CNS迁移同样是抑制MS的关键切入点。

3.B细胞介导的异常抗体反应与MS

CNS内存在异常抗体是MS一个较为公认的特征，MS患者脑脊液中IgG和IgM异常增加，并且IgG和IgM寡克隆区带的阳性率同疾病的活动性具有一定相关性。有研究显示，MS患者脑脊液中的抗体同白质病灶处分离的B细胞和浆细胞免疫球蛋白的基因序列相吻合，说明MS患者脑脊液中升高的异常抗体部分由CNS内B细胞产生。虽然诸多结果表明，MS患者脑脊液中异常升高的抗体同发病具有相关性，但目前仍然难以找到一个合适的特异性抗体作为MS诊断，鉴别诊断或预测疾病严重程度的标志物。并且，对于B细胞产生的抗体参与MS具体机制仍未完全阐明，仍是探寻MS发病机制和寻找治疗靶点的巨大挑战。

4.B细胞呈递抗原与MS

T细胞需要在抗原提呈细胞的作用下对抗原进行识别，进而激活发挥免疫效应。经典的抗原提呈细胞包括树突细胞、巨噬细胞等，但在多种疾病中均证实B细胞同样在次级淋巴组织中发挥重要的抗原提呈作用，并且在抗原水平较低时B细胞的抗原提呈作用尤为重要。当特异性敲除B细胞的MHCII分子破坏其抗原提呈能力，此时小鼠对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白诱导的EAE具有抗性。同专职抗原提呈细胞类似，B细胞表达T细胞激活所需的共刺激信号CD80、CD86等，有研究称，活动性MS患者循环中CD80+B细胞比例增加。在小鼠体内将B细胞表达的CD80、CD86特异性敲除，则导致T细胞反应降低。

除共刺激分子以外，B细胞还表达共抑制分子，其中PD-L1可以通过结合T细胞表达的PD-1，下调T细胞反应，在小鼠EAE发病中起到保护性作用。另一种B细胞表达的共抑制分子为GITRL，其可以直接通过诱导调节性T细胞而发挥保护性作用。由此可见，B细胞在T细胞激活中发挥双重作用，那么通过抑制MHCII、CD80、CD86等分子，抑制其抗原呈递及激活T细胞免疫反应的作用，同时上调共抑制分子，发挥其调节保护性作用，是治疗MS的潜在方向。

5.B细胞分泌的炎症因子与MS

在健康人和MS患者体内，细胞因子对于B细胞调节免疫反应均起到重要的作用，越来越多的证据表明B细胞分泌促炎和抑炎因子失衡，是MS和EAE的重要发病基础。本节就B细胞分泌的主要促炎和抑炎细胞因子在MS发病中的作用做一小结。

5.1产IL-10B细胞

B细胞可以通过IL-10抑制单核细胞产生炎症因子TNF-α。有研究证实，当特异性敲除B细胞的IL-10，则EAE发病更重。并且，当体外诱导产IL-10的B细胞并被动转移给EAE小鼠，则出现疾病缓解的情况。尽管如此，在MS患者体内产IL-10的B细胞比例反而是增加的，因此推测产IL-10的B细胞仍然存在多种功能，通过对该类型细胞的研究，如细胞亚群及功能异质性、转录调节、细胞标记物会更有助于探索基于产IL-10的B细胞在发病中的作用及治疗方案。

5.2产TNF-α和TNF-βB细胞

TNF-α和TNF-β在诸多自身免疫疾病中均被证实具有免疫致炎作用。应用BCR和CD40双重刺激B细胞，此时B细胞产生异常高水平的TNF-α和TNF-β。并且，B细胞产生的TNF-α和TNF-β对于MS患者体内髓鞘特异性Th1和Th17细胞反应具有重要促进作用，而清除B细胞后则导致Th1和Th17介导的免疫反应减弱。有研究证实，microRNA-sirt1信号通路调控人B细胞TNF-α和TNF-β的表达，MS患者体内B细胞miR表达的异常增加，导致sirt1受抑制同时上调上述促炎细胞因子。而在体外实验中，SIRT1激动剂白藜芦醇可以使MS中B细胞过度产生的促炎细胞因子恢复正常水平，该研究指出miRNA和sirt1可能为MS的治疗靶点。

5.3产IL-6B细胞

通常认为IL-6具有抗炎和促炎的双重作用，MS患者B细胞分泌IL-6异常增加，当选择性敲除B细胞产生的IL-6则抑制Th17细胞反应并减轻EAE的严重程度。但目前并不清楚B细胞产生的IL-6参与MS或EAE的促炎反应的具体机制以及是否同时参与抗炎作用，该课题仍需要大量研究证实。

5.4产IL-15B细胞

MS患者血清和脑脊液中IL-15水平异常升高，并且有研究称MS患者B细胞产生IL-15较对照组增加，并且以CD40和BCR刺激后，B细胞产生IL-15增加，从而促进CD8+细胞穿透血脑屏障并发挥其细胞毒性作用，这可能是IL-15加重MS/EAE发病及CNS炎症的主要机制。

5.5产GM-CSFB细胞

敲除GM-CSF的小鼠对EAE具有抗性，并且之前认为MS和EAE中T细胞是GM-CSF的主要来源。目前研究显示IRAB细胞同样具有分泌GM-CSF的作用。产GM-CSF的人B细胞同时分泌高水平的TNF-α和IL-6，这些炎症因子共同作用下促进髓系免疫细胞调节的炎症反应。MS患者体内产GM-CSF的B细胞异常增加，并且应用抗CD20单抗耗竭B细胞后发现髓系免疫细胞的促炎作用减弱；利用富马酸二甲酯和芬戈莫德治疗MS后，病情缓解的同时产GM-CSF的B细胞同样会减少。以上研究说明，抑制产GM-CSFB细胞可能为MS的治疗方向。

最近研究显示，B细胞同样参与MS发病，并且随着抗CD20单抗治疗有效性的证实更加奠定B细胞在MS发病中的重要地位。MS患者体内，B细胞可以通过引发外周免疫耐受异常、增强向CNS迁移、介导异常抗体产生、参与抗原呈递过程、促炎及抑炎因子分泌失衡等多种途径参与MS发病，同时提供多种潜在治疗方向及靶点，有待进一步研究证实。

参考文献：

[1]LiR,Bar-OrA.TheMultipleRolesofBCellsinMultipleSclerosisandTheirImplicationsinMultipleSclerosisTherapies.ColdSpringHarpPerspectMed.

;9(4):a.

[2]GharibiT,BabalooZ,HosseiniA,MarofiF,Ebrahimi-KalanA,JahandidehS,BaradaranB.TheroleofBcellsintheimmunopathogenesisofmultiplesclerosis[publishedonlineaheadofprint,Apr6].Immunology.;10..

扫码下方

转载请注明：http://www.ebsaw.com/jbby/10837.html