多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）是以中枢神经系统脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病，由于自身免疫系统的病变，引起神经髓鞘的破损和剥落，是全球目前最常见的青壮年致残性神经系统疾病之一。临床早期症状主要为视觉变化、疲劳虚弱、刺痛麻木、疼痛痉挛等，全球约有万人受MS困扰，多发于20~40岁青年人群，女性患者为男性两倍。目前针对MS领域的药物创新主要有三类思路，分别是新型免疫调节剂、S1PR调节剂类药物以及神经修复剂，本文主要探讨S1PR调节剂类药物。
背景介绍
1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一种具有生物活性的脂质信使，可由鞘氨醇激酶（SphK）催化产生，并作用于1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）介导多种生物学行为。S1PR属于GPCR（G蛋白偶联受体）家族，包括五个亚型：S1PR1，S1PR2，S1PR3，S1PR4，S1PR5。由于S1PR在体内分布广泛（淋巴细胞、神经细胞、内皮细胞、心房与心室细胞、平滑肌细胞等），S1PR被认为与多种免疫疾病有关，如多发性硬化症（MS）、类风湿关节炎和炎症。用于治疗复发缓解型多发性硬化症（RRMS）的药物芬戈莫德的成功上市以及对其治疗机制的研究，更加引起了人们对于靶向S1PR类药物的兴趣[1]。
图1表达不同的S1PR亚型的细胞类型及其激活的生理效应以及作用于不同亚型的药物[1]
已上市药物
图2Fingolimod结构式
Fingolimod由诺华开发，于年9月21日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，商品名为Gilenya，Fingolimod是首个可经口服给药的用于治疗RRMS的新型免疫抑制剂，是由中药冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP-I改造而成的，结构式如图2。
Fingolimod吸收入血后可被鞘氨醇激酶1/2（SphK1/2）磷酸化成为Fingolimodphosphate，Fingolimodphosphate是S1P的结构类似物，可与S1PR结合，导致受体内化（图3）[2]，Fingolimod是一款非选择性的S1PR调节剂，可以与S1PR1，S1PR3，S1PR4，S1PR5结合，其发挥治疗MS的作用机制主要是由于其能与淋巴细胞表面的S1PR1结合，发挥功能性的拮抗作用，抑制S1PR1介导的淋巴细胞迁移，有利于T淋巴细胞在淋巴结内的停留，引发外周淋巴细胞发生“归巢作用”进而产生免疫抑制作用（图4）[1]。
图3Fingolimodphosphate与S1PR1结合并导致受体内化[2]
图4Fingolimod阻止淋巴细胞离开淋巴结[1]
但Fingolimod选择性差，靶点较多，副作用主要有心动过缓、高血压等，这些副作用大大限制了Fingolimod的临床应用，研究发现这些副作用主要是由于Fingolimod激动S1PR3引起的[2]，因此，提高选择性是发现新型S1PR调节剂类药物的一个主要研究方向。
图5Siponimod结构式
Siponimod是最近刚刚上市的又一款靶向S1PR受体类药物，也是由瑞士制药巨头诺华公司研发，于年3月26日获得FDA批准上市，商品名Mayzent，结构式如图5。
Siponimod是以Fingolimod为最初的先导化合物一步步优化而最终得到的，与Fingolimod相比，Siponimod的主要优点是其选择性大大的提高了，靶向S1PR1和S1PR5，它能够与淋巴细胞表面表达的S1PR1相结合，防止淋巴细胞进入MS患者的中枢神经系统（CNS），发挥免疫作用，并且可以促进CNS的髓鞘再生，同时，由于Siponimod的高度选择性，它不激动S1PR3所以副作用也大大减少。经过对Fingolimod的一步步优化改造，最终得到的Siponimod半衰期也缩短不少，相比于在人体内完全消除要经一个半月的Fingolimod，Siponimod半衰期的缩短也有利于两次给药之间淋巴细胞的休息和恢复[3]。
Siponimod得以批准的一个关键试验是临床三期的安慰剂对照试验EXPAND试验，试验结果表明，Siponimod组患者出现确认残疾进展的比例明显少于安慰剂对照组[4]。Siponimod的成功上市也进一步稳固了诺华在多发性硬化症领域的地位。
在研药物
除了上述的已上市的S1PR调节剂类药物，一些在研的药物也展现出了上市获批的潜能。这些药物多以S1PR1和S1PR5为作用靶点，因为S1PR1和S1PR5被认为是治疗多发性硬化症的关键靶点。
表1在研S1PR调节剂类药物情况
药物
靶点
疾病
研究阶段
Ozanimod
S1PR1、S1PR5
RRMS、溃疡性结肠炎
临床Ⅲ期
Ponesimod
S1PR1
RRMS、牛皮藓
临床Ⅱ期
Ceralifimod
S1PR1、S1PR5
RRMS
临床Ⅱ期
GSK
S1PR5
RRMS
临床Ⅰ期
这些在研药物中较为瞩目的有Ozanimod和Ponesimod，分别由Celgene和Actelion公司研发，结构式如图6所示。和Fingolimod不同，Ozanimod在体内无需磷酸化，半衰期为19h，在一项临床Ⅱ期试验中，发现Ozanimod与安慰剂相比，还可缓解炎症性肠病。Ponesimod的作用靶点主要是S1PR1，它的优势是它在人体一周内可完全消除[1]。
图6Ozanimod和Poneimod结构式
小结与展望
尽管多发性硬化症的全球发病率很低，仅为0.03%，但多发性硬化症一直都是制药领域最具活力的领域之一，第一款口服S1PR调节剂类药物Fingolimod的成功刺激了人们对S1PR1特异性更强的药物的开发，希望在降低副作用的同时获得更好的疗效，减少心动过缓、房室传导阻滞等安全问题。新一代口服S1PR调节剂药物Siponimod于今年成功上市，给多发性硬化症患者带来了福音，也证明了人类在延缓多发性硬化症领域又取得了明显的进步。而且研究发现，S1PR调节剂类药物在其他的炎症性疾病中也有效果，比如类风湿关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、多肌炎等[1]，S1PR已经成为干扰S1P介导的细胞反应的一个有吸引力的药理靶点，S1PR的秘密等待着人们去进一步的探索和发现。
参考文献
[1]ChaudhryBZ,CohenJA,ConwayDS.Sphingosine1-PhosphateReceptorModulatorsfortheTreatmentofMultipleSclerosis[J].Neurotherapeutics,,14(4):-.
[2]CohenJA,ChunJ.Mechanismsoffingolimod\"sefficacyandadverseeffectsinmultiplesclerosis[J].AnnalsofNeurology,,69(5):-.
[3]PanS,GrayNS,GaoW,etal.DiscoveryofBAF(Siponimod),aPotentandSelectiveS1PReceptorModulator[J].ACSMedicinalChemistryLetters,,4(3):-.
[4]Siponimodversusplaceboinsecondaryprogressivemultiplesclerosis(EXPAND):adouble-blind,randomised,phase3study[J].TheLancet,:S.
作者：常迪
校稿：朱丽丽
编辑：常迪/王洁
华东理工大学/上海市新药设计重点实验室/李洪林教授课题组
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