多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是一种常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，病理表现主要为髓鞘脱失、髓鞘碎片沉积等，发病机制涉及炎症和神经退行性病变。目前MS的治疗主要为改善神经炎症，尚缺乏促进髓鞘再形成的治疗手段。
小胶质细胞对MS中脱髓鞘区域髓鞘碎片的清除，是促进少突胶质细胞前体细胞（OPCs）激活并分化为成熟的少突胶质细胞（OLs）、实现髓鞘再形成的重要环节。TREM2（triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-2）是表达在小胶质细胞表面的一种固有免疫相关受体，激活后与DAP10/DAP12形成共受体分子，激活下游Syk、PI3K等信号通路，促进小胶质细胞的存活和吞噬作用。年8月，华盛顿大学医学院LauraPiccio团队在ActaNeuropathologica发表相关研究论文，应用特异性激活TREM2的抗体能够促进中枢脱髓鞘动物模型中的髓鞘碎片清除和髓鞘再形成，为中枢神经系统脱髓鞘疾病提供了新的治疗策略。
TREM2在MS患者活动性病灶中表达增高
首先，作者在MS患者脑组织中发现小胶质细胞上TREM2的表达在活动性病灶中显著升高，而在患者表现正常白质组织和对照者的白质组织中未见明显TREM2表达。
TREM2功能缺失可导致髓鞘碎片清除障碍
随后，作者通过连续喂养含CPZ的食物4周，建立了CPZ诱导的中枢神经系统脱髓鞘小鼠模型，发现TREM2杂合突变（TREM2+/-）小鼠胼胝体的髓鞘脱失和OPCs减少的严重程度介于对照（TREM2+/+）小鼠和TREM2纯合突变（TREM2-/-）小鼠之间，但没有表现出显著的小胶质细胞减少。表明TREM2功能缺失在不影响小胶质细胞数目的情况下，影响髓鞘脱失区域髓鞘碎片的清除和OPCs的募集。
ALa促进髓鞘碎片清除
ALa是一种特异性激活小胶质细胞TREM2的抗体。作者发现在CPZ诱导脱髓鞘的TREM2+/-小鼠过程中每周给予ALa，并且在第4周停用CPZ后继续应用ALa，发现在停止给予CPZ后第3天能够显著促进髓鞘碎片清除、改善髓鞘碎片沉积。
ALa促进小胶质细胞对髓鞘碎片的吞噬、降解
接着，作者为了揭示ALa对髓鞘碎片的清除的具体途径，在体内和体外实验中检测了TREM2+/-小胶质细胞吞噬小体结构内髓鞘碎片的含量，证明了ALa的促进髓鞘碎片清除作用是通过增强小胶质细胞对髓鞘的吞噬作用实现的；在离体实验中也发现，ALa也能够促进小胶质细胞内髓鞘碎片的降解。
ALa促进小胶质细胞的激活
同时，作者运用流式细胞术证明了ALa能够促进CPZ诱导下的TREM2+/-脱髓鞘小鼠的小胶质细胞激活，并且能够促进小胶质细胞内LAMP1的表达，进一步说明了ALa的应用能够激活脑内脱髓鞘区域小胶质细胞并且促进其吞噬功能，进而促进了小胶质细胞对髓鞘碎片的清除。
ALa促进髓鞘再形成
为了进一步验证ALa是否对髓鞘再形成有促进作用，作者先观察了ALa对CPZ诱导的TREM2+/-小鼠的少突胶质细胞表达情况，发现ALa的应用能够促进OPCs在脱髓鞘区域的募集、促进OLs的分化、促进髓鞘合成相关基因的表达。同时，作者应用透射电子显微镜发现ALa的应用后CPZ诱导的TREM2+/-脱髓鞘小鼠中有髓神经元数目增多、髓鞘厚度增加。说明ALa的应用能够促进脱髓鞘后的髓鞘再形成过程。
NHD患者巨噬细胞系基因分析
最后，作者对一种TREM2缺失突变所致疾病——NHD（Nasu–Hakoladisease）患者和对照者外周血巨噬细胞中的个基因进行表达分析，发现其中个基因在NHD患者中有表达差异。GO分析显示在NHD患者中吞噬作用相关基因表达改变最为显著。进一步证实了TREM2在髓样细胞的吞噬过程中发挥着重要作用。
综上，本研究证实了在CPZ诱导的TREM2+/-脱髓鞘小鼠中特异性激活小胶质细胞TREM2，能够促进髓鞘脱失区域髓鞘碎片的清除和髓鞘再生。但激活小胶质细胞TREM2是否能够在正常遗传背景下促进脱髓鞘后的髓鞘再生，仍需要进一步在其他脱髓鞘模型中加以验证。
撰稿：谢婉静编辑：钟绍平Cignarella,F.,Filipello,F.,Bollman,B.,Cantoni,C.,Piccio,L.().Trem2activationonmicrogliapromotesmyelindebrisclearanceandremyelinationinamodelofmultiplesclerosis.ActaNeuropathologica,(–).预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明：http://www.ebsaw.com/jbby/11756.html
