干扰素β－1b治疗例多发性硬化患者的回顾性研究
作者：徐雁黄德晖张星虎董会卿付锦檀国军张美妮王磊杨丽高枫候世芳金涛矫毓娟方乐刘广志张伟赫方方王苏平戚晓昆吴哲安中平郭守刚张晓君郭力吴卫平王维治许贤豪崔丽英
文章来源：中华神经科杂志,,48(09)
摘要1目的
观察干扰素β－1b(IFNβ－1b)治疗中国多发性硬化(MS)患者的疗效、安全性和依从性。
2方法
收集年1月至年2月在我国北方地区22家医院神经科就诊并接受IFNβ－1b治疗的MS患者例，对其疗效、安全性和依从性做一回顾性分析。
2结果
(1)27例临床孤立综合征(CIS)患者治疗后，92.6%的患者无临床复发；MRI显示96.3%的患者无新增T2病灶，.0%的患者无强化病灶；14例患者与治疗前扩展残疾状况量表(EDSS)评分相比，治疗后EDSS评分差异无统计学意义(t＝1.,P＝0.)。
(2)例复发缓解型MS(RRMS)患者治疗后，例患者用药时间≥1年，中位年复发率由治疗前的1.0降至治疗后的0(Z＝－9.，P＝0.)；MRI显示，例(89.3%)患者无新增T2病灶，例(92.8%)患者无强化病灶；例患者平均EDSS评分(分)由治疗前的3.3±1.8降至治疗后的2.9±1.9(t＝4.，P＝0.)。
(3)12例继发进展型MS患者治疗后，7例患者用药时间≥1年，中位年复发率由治疗前的0.3降至治疗后的0(Z＝－1.，P＝0.)；MRI显示，11例(91.7%)患者无新增T2病灶，12例(.0%)患者无强化病灶；7例患者平均EDSS评分(分)由治疗前的5.4±2.2变为治疗后的5.6±2.2(t＝－0.,P＝0.)。
(4)例患者至随访时，25.4%的患者停药，主要停药原因为经济原因(25.5%)、不良反应(19.4%)和自觉无效(15.3%)；常见不良反应为流感样症状、注射部位反应、肝酶升高和血象异常。
4结论
IFNβ－1b可减少中国CIS和RRMS患者临床复发和MRI病灶活动，改善RRMS患者残疾程度，安全性好。经济原因是患者停药的最主要原因。
多发性硬化(multiplesclerosis,MS)是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床上常被分为4型，包括复发缓解型MS(relapsingremittingMS,RRMS)、继发进展型MS(secondaryprogressiveMS,SPMS)、原发进展型MS(primaryprogressiveMS,PPMS)和进展复发型MS(progressiverelapsingMS,PRMS)。临床孤立综合征(clinicallyisolatedsyndrome,CIS)是指临床上仅有1次发作的炎性脱髓鞘疾病，虽然尚未符合时间多发标准，但极有可能发展为MS，目前被认为是MS的一个临床亚型[1]。
MS病因不明，自身免疫介导机制在病变发生发展中起重要作用，因此，与免疫调节相关的疾病修饰治疗(diseasemodifyingtherapy,DMT)是临床治疗MS的主要方法[2]。干扰素β－1b(interferonβ－1b,IFNβ－1b)是第一个上市的DMT药物，被广泛用于RRMS患者[3]、临床上仍有复发征象的SPMS患者[4]和CIS患者[5]，然而，目前有关IFNβ－1b治疗中国MS患者的疗效和安全性研究甚少。所以，我们进行了这项多中心回顾性研究，以观察其疗效、安全性和患者的依从性。
资料和方法1研究对象收集年1月至年2月在我国北方地区22家医院神经科就诊并接受IFNβ－1b治疗的MS患者例，临床确诊依据年的McDonald诊断标准[6]。其中男性例，女性例。年龄6～72岁，平均(36.7±12.2)岁。发病年龄4～69岁，平均(31.2±12.0)岁。病程0～30年，中位病程3.5年。用药时间0.1～38.0个月，中位用药时间11.0个月，例(71%)患者持续用药时间≥6个月，例(47%)患者持续用药时间≥1年。例患者有脑脊液寡克隆区带结果，阳性率为59.1%。例患者中，CIS患者27例，RRMS患者例，SPMS患者12例。
2治疗方法所有患者均采用IFNβ－1b(拜耳医药保健有限公司，德国)μg，皮下注射，隔日1次治疗，治疗期间定期监测血常规、肝肾功能和甲状腺功能等指标，评估扩展残疾状况量表(ExpandedDisabilityStatusScale,EDSS)评分和MRI检查结果。EDSS评分由IFNβ－1b处方医生完成，MRI医师不了解患者任何临床信息。
3统计学方法所有数据分析由SPSS11.0统计软件完成。正态分布计量资料用均数±标准差表示，偏态分布计量资料应用中位数(四分位数)表示。计量资料的比较采用t检验(正态分布资料)或秩和检验(非正态分布资料)，计数资料的比较用χ2检验或Fisher精确检验。以P0.05为差异有统计学意义。
结果1临床疗效1．RRMS：
例RRMS患者用药时间0.1～38.0个月，中位时间11.0个月。治疗后，例(81.5%)患者无复发，例(89.3%)患者MRI上无新增T2病灶，例(98.6%)患者MRI上T2病灶负荷较前缩小或无变化，例(92.8%)患者MRI上无强化病灶。例患者用药时间≥1年，与治疗前中位年复发率1.0相比，治疗后中位年复发率(0)显著降低(Z＝－9.，P＝0.)。例患者与用药前平均EDSS评分[(3.3±1.8)分]相比，用药后平均EDSS评分[(2.9±1.9)分]显著降低(t＝4.，P＝0.;表1)。
表1
各型多发性硬化患者用药时间和临床疗效比较
2．SPMS：
12例SPMS患者用药时间为0.3～32.0个月，中位用药时间为12.0个月。治疗后，10例(83.3%)患者无复发，11例(91.7%)患者MRI上无新发T2病灶，12例(.0%)患者MRI上T2病灶负荷无变化或缩小，12例(.0%)患者MRI上无强化病灶。7例患者用药时间≥1年，与治疗前中位年复发率(0.3)相比，治疗后中位年复发率(0)虽有下降，但差异无统计学意义(Z＝－1.，P＝0.)。7例患者治疗前平均EDSS评分(5.4±2.2)分，治疗后平均EDSS评分(5.6±2.2)分，差异无统计学意义(t＝－0.,P＝0.;表1)。
3．CIS：
27例CIS患者用药时间0.3～27个月，中位时间9.0个月。用药后，25例(92.6%)患者无复发，26例(96.3%)患者MRI上无新增T2病灶，27例(.0%)患者MRI上T2病灶容积缩小或无变化，27例(.0%)患者MRI上无强化病灶。14例患者平均EDSS评分用药前为(2.1±1.4)分，用药后为(1.6±1.2)分，用药前后差异无统计学意义(t＝1.,P＝0.;表1)。
2安全性91例(23.6%)患者出现流感样症状，其中3例(3.3%)患者因症状严重而停药。82例(21.2%)患者注射部位出现红斑/硬结，其中2例(2.4%)患者因症状严重而停药。66例(17.1%)患者注射部位有疼痛，其中3例(4.5%)患者因疼痛无法耐受而停药。39例(10.1%)患者出现肝酶升高，其中3例(7.7%)患者经调整注射剂量及加用护肝治疗等处理后肝酶仍高于正常，遂停用。22例(5.7%)患者出现血常规异常，主要表现为白细胞数量减少，其中2例(9.1%)患者经调整药物剂量等处理后仍无法耐受而停用。5例(1.3%)患者出现甲状腺功能异常，无一例患者因此停药。1例(0.3%)患者出现注射部位皮肤坏死，经治疗后缓解。其他少见不良反应包括耳内肿胀、腹痛、过敏、皮疹、胸闷、眼红和银屑病复发，发生率均为0.3%(1/)，并均因不良反应而停药。
3依从性98例(25.4%)患者停药，停药时间为1～d，中位停药时间为用药后d。停药原因包括：经济原因25例(25.5%)，不良反应19例(19.4%)，患者自觉无效15例(15.3%)，医生评估无效9例(9.2%)，援助项目不方便8例(8.2%)，排斥打针7例(7.1%)，拒绝治疗3例(3.1%)，医生评估好转并建议停药1例(1.0%)，计划怀孕1例(1.0%)，家人不支持1例(1%)，另有7例(7.1%)停药患者未注明停药原因。
讨论IFNβ是治疗MS的一线药物，包括两种IFNβ－1a(皮下注射和肌肉注射)和一种IFNβ－1b，作用机制尚不十分清楚，已有研究表明其可能机制为：
(1)通过干扰IFN－γ信号途径和上调单核细胞、树突状细胞表面的协同刺激因子B7－H1抑制T细胞活化；
(2)促进T细胞凋亡；
(3)通过抑制某些分子(如：协同刺激因子)的表达，抑制抗原递呈；
(4)促进CD8+T细胞的分化和克隆；
(5)抑制Th1/增加Th2细胞因子产生，诱导免疫平衡偏移；
(6)通过减少细胞黏附分子、细胞趋化因子、基质金属蛋白酶等的表达和作用于内皮细胞表面的紧密连接分子抑制血脑屏障开放[7]。
临床研究显示，IFNβ可降低MS患者年复发率、减少MRI上新增病灶和延缓EDSS评分进展等[2]。目前，国内仅有IFNβ－1a(皮下注射)和IFNβ－1b，后者应用较广泛。
BENEFIT及其扩展研究显示，IFNβ－1b可显著降低CIS患者发展为临床确诊的MS(clinicaldefiniteMS,CDMS)的风险，但在延缓残疾进展方面作用较小[5,8,9,10]。治疗2年后，28%经IFNβ－1b治疗的患者转化为CDMS，明显低于安慰剂对照组(45%)[8]；62.2%的治疗组患者MRI上有新增T2或强化病灶，而安慰剂组患者为69.6%[10]。
本回顾性研究结果显示，27例CIS患者至随访时，仅有7.4%的患者临床复发进展为CDMS，3.7%的患者MRI上出现新增T2病灶或强化病灶，14例CIS患者与治疗前EDSS评分[(2.1±1.4)分]相比，治疗后EDSS评分[(1.6±1.2)分]虽有下降趋势，但差异无统计学意义，提示IFNβ－1b可减少中国CIS患者向CDMS的转化，降低患者MRI上病灶活动，但不能有效改善EDSS评分，疗效与欧美患者基本相当。
IFNβ－1b对RRMS的疗效已为大量临床研究所证实。Pivotal研究是第一个有关IFNβ－1b治疗RRMS的临床研究，该研究显示，治疗2年后，IFNβ－1b治疗组的平均年复发率为0.84，显著低于安慰剂对照组(1.27)[3,11]。随后的一项头对头INCOMIN研究亦得出了类似结论，该研究比较了IFNβ－1b和IFNβ－1a(肌肉注射)的疗效，发现治疗7～12个月后，87%经IFNβ－1b治疗的患者无复发，79%经IFNβ－1b治疗的患者MRI上无新增T2病灶，91%经IFNβ－1b治疗的患者MRI上无强化病灶，无论是临床复发还是MRI病灶活动方面疗效均优于IFNβ－1a(肌肉注射)[12]。
本研究与既往研究结果基本一致，例RRMS患者至随访时绝大多数患者无临床复发(81.5%)；例治疗时间≥1年的患者，治疗后中位年复发率(0)显著低于治疗前的年复发率(1.0)；MRI显示89%的患者无新增T2病灶，92.8%的患者无强化病灶；例患者治疗后平均EDSS评分为(2.9±1.9)分，显著低于治疗前EDSS评分[(3.3±1.8)分]，提示IFNβ－1b可减少中国RRMS患者临床复发及MRI上病灶活动，抑制残疾进展，对中国RRMS患者的疗效与欧美患者相当。
有关IFNβ－1b治疗SPMS的研究结论不一，欧洲的EUSPMS研究[4]显示IFNβ－1b可有效延缓患者残疾进展，北美研究[13]却未能验证这一点，但两项研究均证实IFNβ－1b可减少SPMS患者临床复发，降低MRIT2病灶容积和新增T2病灶数目。
本研究显示，12例SPMS患者治疗后绝大多数患者(83.3%)无临床复发；7例用药时间≥1年的患者，中位年复发率由治疗前的0.3降至治疗后的0，但差异无统计学意义；91.7%的患者MRI上无新增T2病灶，无一例患者MRI上有强化病灶或T2病灶容积增大；7例患者有治疗前后EDSS评分，但二者差异无统计学意义，提示IFNβ－1b不能改善中国SPMS患者的残疾进展，与北美研究结果一致；在临床复发方面，虽有减少复发的趋势，但差异无统计学意义，与欧洲和北美研究结果不同；可有效减少MRI上的病灶活动，与欧洲和北美研究结果一致。由于本研究SPMS患者入组病例数较少，有关IFNβ－1b对中国SPMS患者的疗效还有待扩大样本量后进一步研究。
IFNβ－1b因其安全性较好而一直为MS的一线治疗药物[2]，常见不良反应有注射部位反应、抑郁、流感样症状、头痛、不适、肌痛、发热和肝酶升高，少见不良反应包括血象异常和甲状腺功能异常，其中流感样症状、发热、头痛、肝酶升高和肌痛等常见不良反应的发生率随用药时间的延长可减少。
此外，16年的随访研究还证实长期应用不会导致患者肝硬化和自身免疫性甲状腺病的发生[11,14]。本研究显示排在前5位的不良反应分别为注射部位反应(43.1%)、流感样症状(23.6%)、肝酶异常(10.1%)、血象异常(5.7%)和甲状腺功能异常(1.3%)，这些不良反应经调整药物剂量和对症处理后绝大多数可缓解，与既往国内外文献报道基本一致[2,11,14,15]。
值得注意的是，抑郁状态是国外患者用药的主要不良反应，但本组例患者中无一例患者治疗后有抑郁状态的报告，这除了与临床医生是否白癜风治疗专家哪里看白癜风最专业
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