青蒿
中
药
青蒿用药历史悠久，在众多古籍中均有记载，具有清热凉血、解暑截疟、利尿、健胃、止盗汗的作用，青蒿素类药物作为治疗恶性疟疾的一线药物，越来越得到广泛应用，现代中药分析发现其含有青蒿倍半萜类、黄酮类、香豆素类和挥发油类及其衍生物等多种有效化学成分，目前，用于临床的青蒿素衍生物包括双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿乙醚等。越来越多的研究表明青蒿素及其衍生物除具有良好的抗疟作用外，对于机体免疫调节也具有重要作用，体内外研究发现其能够调节先天免疫和适应性免疫，对于多种自身免疫疾病及肿瘤的治疗具有重要意义，现将其通过调节机体免疫治疗多种疾病的机制简单总结如下。
1.多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)
MS是一种T细胞介导的炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病，小鼠实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(EAE)是多发性硬化的经典动物模型，EAE小鼠体内体外研究均表明青蒿素可以抑制炎性因子表达，促进抑炎因子表达，增加脑组织浸润淋巴细胞中Treg细胞的比例，改善EAE小鼠的相关症状[1]。青蒿琥酯能够延迟EAE小鼠发病潜伏期、高峰期，改善神经功能评分，改善脑组织髓鞘脱失情况，调节细胞自噬，对EAE小鼠具有神经保护作用[2]。青蒿素的一种脂溶性衍生物SM能够减少脊髓损伤中CD4+和CD8+T细胞浸润，显著抑制T细胞的增殖以及T细胞介导的炎症[3]，抑制致病性白细胞向中枢神经系统迁移，降低EAE的严重程度[4]。
多项研究发现青蒿素对自身免疫性重症肌无力的治疗也具有重要意义，可以降低血清中相关致炎因子的表达，改善模型重症肌无力症状[5，6]。
2.类风湿性关节炎(RA)
RA作为一种慢性自身免疫性疾病，临床主要表现为关节滑膜细胞增生与炎细胞浸润，严重时导致滑膜增厚、骨与软骨组织受损，最后引起关节破坏。研究发现双青蒿素可以明显降低大鼠关节炎模型的关节肿胀及病理学评分，降低大鼠体内相关炎性因子水平[7]。青蒿琥酯可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路缓解RA大鼠关节炎症反应，并可体外抑制模型大鼠的软骨细胞增殖,促进细胞凋亡和自噬[8]。
3.系统性红斑狼疮(SLE)
SLE是一种以抗核抗体为代表的自身抗体产生、免疫复合物沉积及多系统损害为特征的自身免疫病。近年来研究显示青蒿素类药物可以通过不同途径调节免疫系统，缓解SLE[9]。近两年，用于治疗SLE的青蒿素衍生物——马来酸蒿乙醚胺Ⅱ期临床试验医院开展[10]。
4.自身免疫性肝炎(AIH)
AIH是CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病，其特点是淋巴细胞浸润及自身抗体产生和肝纤维化。青蒿琥酯对肝细胞的损伤发挥了重要保护作用，可有效缓解小鼠AIH症状。研究发现其可以通过抑制ERK/JNK/p38炎症信号通路抑制小鼠肝炎模型相关促炎因子分泌，促进抑炎因子IL-10的分泌，显著降低小鼠血清ALT/AST水平，减轻模型小鼠肝组织病变、缓解局部炎症，还可以抑制大鼠原代肝星状细胞增殖，在大鼠体内、体外均证实有抗肝纤维化作用[11，12]。
5.自身免疫性肾病
青蒿素可以通过调节氧化应激、抗炎、调节免疫细胞因子发挥肾脏保护作用，对多种肾脏疾病的治疗具有重要意义[13]，IgA肾病(IgAN)是以系膜增生及系膜区显著弥漫的IgA沉积为病理特征的自身免疫性肾病。研究发现青蒿素与羟氯喹联合治疗IgA肾病大鼠可以缓解IgA肾病大鼠肾系膜区免疫复合物沉积，显著改善IgA肾病大鼠的肾功能障碍，逆转疾病模型肾脏和脾脏的肿胀状态[14]。体内试验表明青蒿琥酯可以降低单核细胞对肾组织的浸润从而缓解大鼠IgA肾病[15]。狼疮肾炎是SLS最常见的脏器损伤和主要致死原因之一，通过构建小鼠模型，发现双青蒿素可明显恢复小鼠肾小球、肾小管结构，调控相关炎性因子和蛋白表达，对疾病预后起到重要作用[16]。
6.炎症性肠病(IBD)
IBD是一种免疫介导的慢性特发性胃肠道炎症，研究发现青蒿素可以通过激活孕烷X受体(PXR)缓解小鼠IBD的症状，腹腔注射青蒿琥酯治疗小鼠结肠炎模型可以抑制肠炎Th1和Th17炎症反应，降低血清IFN-γ、IL-17和TNF-α表达，体外实验还证明其可以显著抑制LPS活化的巨噬细胞产生TNF-α，表明青蒿琥酯可作为一种潜在的新的治疗IBD的临床药物[17]。此外，双青蒿素也可以通过恢复T细胞平衡起到对炎性肠病的治疗作用[18]。
7.癌症
来自中草药的多种天然化合物在调节机体免疫力、抗癌方面均表现出一定优势，在一系列体外细胞、体内动物模型和人体临床实验中，青蒿素及其衍生物也均表现出良好的抗肿瘤效果，对肺癌、卡波西肉瘤、神经胶质瘤、结肠直肠癌、白血病、胃癌、胰腺癌、肾癌、大肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等均表现出明显的抑制和杀伤作用。其中青蒿素可以启动死亡受体和线粒体介导的凋亡反应，抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭，发挥抗肿瘤作用[19，20]。双氢青蒿素可以通过抑制TGF-β1和PGE2等免疫抑制分子而抑制宫颈癌U14小鼠移植瘤的生长[21]，此外，双氢青蒿素和转铁蛋白联合治疗可以在体外抑制C6细胞增殖，有效破坏脑癌细胞，对胶质母细胞瘤具有抗癌作用[22]。
8.动脉粥样硬化(AS)
研究发现青蒿琥酯联合瑞舒伐他汀相对于单独使用瑞舒伐他汀可以明显减少模型小鼠动脉粥样硬化斑块数量，降低血浆TNF-α、IL-6以及动脉中的IL-8、MCP-1水平[23]，此外，用青蒿素以及双氢青蒿素涂抹裸金属支架，然后将其植入猪的冠状动脉，行支架术后28d观察到双氢青蒿素对血管内皮新内膜的形成及炎症具有抑制作用[24]，对于其临床治疗心脏疾病具有重要借鉴意义。
9.抗疟作用
青蒿素类药物是恶性疟疾治疗的一线药物，其中脑型疟疾具有高死亡率及幸存患者长期神经认知障碍的特点，缺乏有效治疗，研究发现青蒿琥酯治疗对氯喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶耐药的恶性疟非常有效，能比其他抗疟药物更快地清除疟原虫，降低虫负荷[25]，青蒿琥酯和重组白细胞介素-33联合治疗脑型疟疾小鼠模型，可以保护小鼠血脑屏障完整性，协调保护性免疫应答，阻止疟疾发展，抑制神经功能症状，延长小鼠模型生存期[26]。
10.新型冠状病毒肺炎（COVID-19）
青蒿素类药物对多种细菌、病毒具有抵抗作用，研究表明青蒿琥酯对肺损伤具有一定修复作用，可以提高细胞、支气管肺泡及肺组织中的谷胱甘肽的含量，降低脂多糖诱导的肺炎小鼠巨噬细胞中炎性因子的浸润，促进巨噬细胞调节自身免疫，抑制成纤维细胞增殖，降低胶原合成并促进其分解，有效减轻肺组织的炎症水平及纤维化程度，对哮喘、肺纤维化具有重要治疗作用[27]，还可以通过PI3KAkt通路的负调控和影响下游的NF-κB活性，抑制肺组织中嗜酸性粒细胞及炎性因子表达，改善过敏性气道炎症反应[28]，通过调控巨噬细胞移动抑制因子影响重症肺炎大鼠的炎症反应程度，为克雷伯杆菌肺炎大鼠新的药物治疗提供了分子基础[29]。此外，研究发现青蒿素可以抑制大部分病毒NP蛋白的表达，减少SARS-CoV-2蛋白的产生，为COVID-19的治疗提供了潜在医学对策[30]。
11.免疫器官保护作用
免疫抑制剂在杀伤异常细胞的同时，可抑制机体体液免疫和细胞免疫，损伤机体的免疫器官，研究发现青蒿多糖对免疫抑制小鼠的免疫器官具有重要保护，可显著增强免疫低下动物的免疫，促进健康动物免疫器官发育，对环磷酰胺导致的脾脏和胸腺免疫功能抑制有较好改善作用[31]。
总结：
自身免疫性疾病大多为慢性疾病，需要长期服药，激素及免疫抑制剂作为其传统治疗药物，存在免疫抑制、继发感染、代谢紊乱等副作用，中药调节免疫治疗此类疾病发挥着重要作用，由上可知青蒿素及其衍生物可通过抑制致病性T细胞、B细胞的活化和抗体的产生、增加调节性T细胞表达发挥免疫抑制作用缓解自身免疫性疾病，还可通过调节哺乳动物免疫T细胞从而调节肿瘤免疫、诱导细胞凋亡等机制抑制肿瘤细胞生长，在多种癌症的治疗中发挥抗癌作用。
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