间充质干细胞(MSC)
是一类可从多类成体组织中分离的能向脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞等分化的成体干细胞，是组织工程细胞的一个理想来源。它能够与免疫系统相互作用，抑制T细胞、B细胞和NK细胞的功能，影响DC的活性。输入体内后，MSC可诱导外周免疫耐受并且可迁移到受损组织，抑制促炎症因子表达，促进受损细胞的存活。近年来MSC应用于对移植物抗宿主疾病(GVHD)的治疗，很好的降低了GVHD发生率和进程。MSC的这种免疫调节作用对治疗自身免疫疾病应该有良好的应用前景。本文主要综述MSC的免疫调节机制和MSC对自身免疫疾病的治疗进展。
间充质干细胞(MSC)最早是由Fridenstein等¨从骨髓中分离发现的，具有塑料贴壁性，呈纤维状，能够在体内外分化为脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞，也可向其它生殖系分化。由于MSC的多潜能分化特性，最早用于组织修复。近年来研究表明，它还具有抗增殖和抗炎症作用。自身免疫性疾病(autoimmunediseases，AD)是一种免疫应答紊乱，机体免疫系统对自身抗原攻击，造成组织器官损伤和功能障碍的疾病，具有较高的致残率和致死率。大多数的AD为多发性硬化症、全身性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎和免疫细胞减少症等。自身免疫疾病的发生是一个及其复杂的调控网络，目前有很多关于T细胞、B细胞、树突状细胞以及NK细胞调节自身免疫疾病的报道，特别是T细胞，但是其具体的机制还不十分清楚，还有待进一步的研究在此，我们主要讨论MSC的免疫调节机制，以及它在自身免疫疾病治疗中的应用。
MSC与免疫细胞
随着MSC抑制T细胞增殖的研究报道，学者们从对MSC的多潜能分化特性的研究转向了MSC对免疫细胞调节作用的研究，为探讨MSC的免疫调节机制探索新思路。
MSC与T细胞
MSC能抑制T细胞的增殖。大多数学者认为，这种抑制作用不依赖于对增殖细胞的诱导凋亡，而是抑制细胞分裂使细胞周期停留在G0／G1期，相反，MSC还能够支持T细胞的生存。目前认为，MSC可通过细胞问接触和分泌细胞因子抑制T细胞的增殖。MSC可分泌IL-6，IL-8，PGE2和VEGF调节各种靶细胞的免疫活性J。MSC通过抑制Thl对促炎症因子IFN-y的表达，上调Th2表达抗炎症因子IL-4，以及调节Tregs通路，促进抗炎症因子IL一10分泌，从而由炎症环境转为抗炎症环境，诱导免疫耐受。此外，IFN-y刺激MSC分泌I吲哚胺-2，3-双加氧酶蛋白，从而促进色氨酸与犬尿酸的转化，被认为是抑制T细胞效应的一个新的机制，修饰IDO活性可能会改变MSC的免疫抑制特性，应用于不同的治疗途径。
MSC与B细胞
B细胞是另一类主要的免疫细胞，在小鼠实验中，大多数报道认为MSC抑制B淋巴细胞的增殖，阻止其向浆细胞分化和表达趋化因子受体。MSC抑制IgM、IgG和A的生成，从而抑制B细胞分化，并且可以显著下调CXCR4，CXCR5，CCR7及其配体CXCL12，CXCL13的表达H，影响B细胞的趋化性。MSC与B细胞的作用机制与T细胞的类似，也是通过细胞与细胞间接触和分泌可溶性因子调节B细胞的，但是关于MSC与B细胞相互作用的研究结果还存在矛盾。一些研究报道，来自于正常个体和SLE患者的MSC均支持B细胞生存、增殖和分化，刺激分泌IgG抗体，然而B细胞应答与T细胞密不可分，在进行体内研究时MSC与B细胞的相互作用可能显著影响到MSC抑制T细胞功能的能力。在应用MSC治疗自身免疫疾病时应考虑到这些因素的影响。
MSC与NK
NK细胞是天然免疫的重要效应细胞，具有细胞溶解活性，并可以分泌促炎症因子，从而在抗病毒和抗肿瘤免疫应答中扮演着重要角色。MSC与NK的相互作用与NK细胞状态以及微环境中的细胞因子有很大关系“。MSC能够抑制IL-2和IL-15诱导的静息NK细胞的增殖及细胞毒性，对初始活化的NK细胞也具有相同的作用。但是MSC却无法抑制已经激活的NK细胞的活性，反之后者还可以通过溶胞途径清除自体和异体MSC。NKp30，NKG2D，DNAM-1是参与NK细胞激活和靶细胞杀伤的重要受体，MSC表达的MHCI型分子和nectin-2、PVR等配体可以被NK表面受体识别而被溶解。IFN-y与MSC共孵育，可以上调MSC表面HLAI型分子的表达，从而抑制激活的NK细胞对MSC的细胞毒性作用。体内移植MSC时，微环境中细胞因子IFN-y的浓度可能会影响MSC在体内的作用。
MSC与DC
DC是一类抗原呈递细胞，可以诱导促炎症因子以及相关病理分子的表达。已有实验证明，MSC可调节髓系DC的分化、成熟及其功能CD83是DC成熟的标志抗原，MSC显著下调CD83的表达，抑制了抗原递呈相关分子CD1a，CD80，CD86，LHA-DR的表达。而且，MSC抑制DC分泌促炎症因子IFN-y，IL-12和TNF-α仅，相反的促进了类浆细胞DC产生IL-l0’”。并且MSC抑制DC的成熟，阻止其迁移到淋巴结刺激T细胞，从而诱导免疫耐受状态。然而，MSC对DC的负调控作用是可逆的，去除MSC后，DC仍能被诱导分化成熟¨。
MSC与自身免疫病
MSC由于其低免疫原性，最早被应用于支持造血干细胞移植。移植物抗宿主疾病GVHD是造血干细胞移植后常见的并发症和死亡原因。年Lazarus等¨对MSC输注以抑制GVHD的效果进行了体内实验，研究发现疾病程度显著减轻。目前美国国家卫生部已批准MSC应用于治疗GVHD，并进入了Ⅲ期临床阶段。
自身免疫疾病使患者深受痛苦。自年起，自体造血干细胞移植疗法就被应用于治疗自身免疫疾病，全世界大约有名患者接受了治疗，多为全身性硬化症、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。近l0年来，致死率与最初报道的7％相比大大下降，在欧洲和北美MSC已进入I／Ⅱ期临床试验。而MSC的免疫抑制特性，来源的广泛性与便利性，以及在治疗GVHD方面取得的成功进展，预测MSC可能对治疗自身免疫疾病有良好的应用前景。
MSC与SLE系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是很常见的自身免疫疾病，涉及到多个重要器官组织的病变，包括心血管系统、关节、肾脏等方面的疾病。慢性广泛的炎症是SLE的一个标志。患者体内淋巴细胞攻击患者自身组织，分泌自身抗体，沉积免疫复合物到重要的器官¨，严重影响了其正常的生理功能。通过在人类SLE的模型动物BXSB小鼠体内的研究表明，异体MSC能够抑制模型小鼠的T淋巴细胞增殖，抑制T细胞分泌IL4，而且刺激T细胞分泌IFN-y，但是不影响T细胞的激活。MSC对B细胞的增殖，激活以及分泌IgG均有抑制作用，而且抑制了B细胞对CD40配体的异位表达，CD40配体在B细胞异位高表达会引起雄性BXSB小鼠全身性的B细胞高度活跃以及更高的发病率。细胞疗法是治疗顽固性疾病的重要手段，MSC可能是最佳候选者。Bocelli-Tyndall等?报道，来自于健康人群和患者的MSC没有差别，但是有实验室观察到SLE患者的MSC的结构和功能都受到损伤，不能有效抑制混合淋巴细胞反应，因此在选择使用自体MSC治疗疾病时还需要严格的评估。
MSC与MS多发性硬化
(multiplesclerosis，MS)多发性硬化是中枢神经系统炎症和脱髓鞘疾病。髓鞘形成对维持脊椎动物神经系统的正常功能起关键作用。已有报道，在疾病初期和高峰期输注MSC均能够有效减轻MS动物模型实验性脑脊髓炎的症状¨，降低了脱髓鞘作用及神经轴突的丧失等。体内研究显示，绿色荧光标记的MSC最早在二级淋巴器官对T细胞发挥作用，较长时问后迁移到炎症中枢神经系统。MSC经诱导可以分化为神经元和神经胶质系细胞，迁移到炎症中枢神经系统。；但是发挥主要治疗作用的不是MSC的分化能力，而是MSC的免疫调节作用。MSC抑制T、B细胞浸润到中枢神经系统，并分泌抗凋亡、抗炎症和营养因子保护神经系统。从MS患者中分离的MSC与健康对照相比，表型、增殖能力和体外分化能力都相同，而且表达Toll样受体，具有免疫抑制能力，能抑制DC分化和激活。但是IP10(IFN-y诱导蛋白)的表达有很大差异，这可能影响到MSC的趋化能力。自体MSC的特性以及对宿主的安全性需要进一步的研究。
MSC与SSC系统性硬化
系统性硬化(systemicsclerosis，SSc)的主要病理特征就是皮肤和内脏器官血管的异常，从最初的组织微循环的紊乱最终发展为血管的丧失。Larghero等报道，患者与正常人的MSC具有相似的表型，增殖分化能力和免疫抑制特性方面均一致。MSC能够形成成纤维集落形成单位，可以分化为成骨细胞和脂肪细胞，表达细胞表面抗原标志，支持正常的体外长期造血，抑制淋巴细胞增殖。Cipriani等分离培养患者MSC时观察到细胞呈现早期老化，只有少数的MSC表达VEGFR2，CXCR4，VEGFR-2／CXCR4，这提示从患者中分离的MSC分化为成熟内皮细胞的功能可能受到损害。而另外有研究显示，MSC分化而来的内皮细胞具有免疫负调控作用J。
MSC与RA类风湿性关节炎
(rheumatoidarthritis，RA)类风湿性关节炎是一种在世界范围内常见的以关节组织慢性炎症病变为主要表现的自身免疫性疾病，以慢性、进行性、对称性及侵蚀性的外周关节的破坏为特征，目前尚无根治方法。虽然对RA的致病机理尚不十分清楚，但主要观点认为细胞因子参与介导了整个病理过程。胶原诱导关节炎(collagen-inducedarthritis，CIA)是研究RA较为理想和常用的动物模型，这种模型的建立是通过选择易感小鼠，利用二型胶原与弗氏佐剂在小鼠皮下注射诱导关节炎，其临床症状和病理表现方面与RA极为相似。经典动物模型为诱导DBA／1(H-2)的CIA。近年来研究使用C57BL／6代替DBA／1诱导RA，取得了良好进展。大多数研究认为，T细胞参与了CIA的分子调控。Treg可以降低炎症程度，在抑制自身免疫疾病中起到重要作用。Augello等报道，MSC可以很好地缓解CIA，降低发生率，抑制组织损伤。在体内经MSC处理的动物模型中，Treg可以抑制活化的T淋巴细胞，而且调节细胞因子IL-4，IL-10，IFN-y，TNF-α的分泌，起到抗炎症作用。TNF-α是造成RA的关键因子，在调节其他分子中起着中枢作用。体内实验证明，加入TNF-α抗体可以阻断IL一1及其他促炎症因子的表达。在CIA中MSC对TNF一仪的调控作用是一个极其复杂的现象。之前的一篇报道则认为，MSC对CIA没有治疗作用，其原因可能是TNF-α逆转了MSC的免疫抑制特性。IL6是一个反应关节炎病变程度的因子，在RA病人和关节炎小鼠模型中均检测到它的高表达，在TNF-α存在的情况下，IL6表达增加12—16倍，免疫小鼠虽然经过了MSC的处理，但CIA病变仍然加剧。这种差异性可能是由于后者使用的是MSC的细胞系，虽然它在体外与原代培养获得的MSC有相同的免疫抑制特性，但是在体内是否还能够发挥低免疫原性还有待证明。MSC是否对CIA有治疗作用，是否可以用于治疗人类的RA还有待于进一步的研究。
结语
MSC的抗增殖抗炎症特性目前被广泛的应用于临床研究，通过输注MSC可抑制免疫细胞的活化，从而诱导免疫耐受。MSC治疗自身免疫疾病还是一个比较前沿的课题，MSC输入体内后的安全性是否会有致瘤的风险，尚待进一步研究。但是关于MSC与各类免疫细胞的相互作用机制的研究以及在GVHD和组织工程中的应用都为MSC在自身免疫疾病的治疗应用提供了大量证据，这不仅使MSC成为治疗自身免疫疾病的希望，也成为治疗其它免疫紊乱的最佳候选者。
参考文献
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