多发性硬化（multiplesclerosis,MS）是一种累及人类中枢神经系统的进展性、炎症性和退行性疾病，不仅累及白质，灰质也受累。MS各个时期都有显著的皮质脱髓鞘和神经-轴索、突触的缺失，靶点是丘脑、海马、尾状核、壳核、苍白球等灰质结构。丘脑作为“皮质下中枢和中继站”，与大脑皮质、脑干、小脑、基底节、脑室系统及边缘系统广泛联系，共同实现对运动的调节、感觉的整合和更高级的皮层功能。此外，丘脑还参与意识、认知、记忆、情感、睡眠-觉醒周期的调节等重要功能。鉴于对MS丘脑病损程度及其病理机制的认识不断增长，本文旨在最近兴起的神经病理学和神经影像学研究的背景下综述和讨论这些异常。
1MS丘脑病变的神经病理学特征
丘脑独特的位置，重要的生理功能及其对MS损伤的易感性,使它成为MS广泛性神经损害的晴雨表。MS灰质受累的神经病理学特征不同于白质。丘脑病变中固有免疫应答反应（巨噬细胞浸润和小神经胶质细胞活跃）及适应性免疫应答反应（血管周围和脑实质的T、B淋巴细胞浸润）被抑制，提示炎症反应较轻。
1.1分布
丘脑的灰质损伤可能扩展至周围白质，广泛融合的室管膜下灰质脱髓鞘在丘脑脑室旁核团更常见，提示脑脊液中可能存在某种致病因素。尽管第四脑室及其外侧隐窝相关的B细胞聚集支持此种假设，淋巴滤泡与一些继发进展型MS患者皮质脱髓鞘区在位置上相关，但此种滤泡与人类脑室系统是否相关尚未证实。
1.2发病机制
MS中丘脑损伤的组织病理学改变以脱髓鞘为主，伴随髓鞘再生，星形胶质细胞的反应性增生相对被抑制。无论神经纤维发生华勒变性或逆行的跨突触变性，轴突横断都可能导致神经元萎缩或消失。Cifelli等的研究结果显示，MS患者丘脑体积和非损伤神经细胞密度均较对照组下降21%～22%。在未损伤的丘脑背内侧核中也发现了程度相似的神经元缺失,提示灰质病变可能继发于白质病变区的神经纤维损伤。
此外，炎症细胞的直接毒性作用或弥漫性细胞因子的间接损伤、氧化应激、兴奋毒性和CD8+T细胞介导的细胞毒性作用都可能造成丘脑神经元损伤。丘脑灰质脱髓鞘病变内神经元的形态和大小的改变支持这种假设。皮质下灰质病变中存活的神经元周围总是缺乏可表达谷氨酸转运蛋白的少突胶质细胞，这种细胞参与调节神经元周围谷氨酸的动态平衡。少突胶质细胞的缺失潜在减少了存活神经元的营养支持，周围微环境发生变化从而导致神经元损伤。
2MS丘脑病变的神经影像学特征
2.1双反转恢复序列（doubleinversionrecovery,DIR）
DIR序列抑制了正常的脑白质和脑脊液信号，选择性地呈现出MS灰质损伤图像。与能发现59%的皮质下病变的病理学研究相比，DIR序列仅能显示出4.6%的病变，平均敏感性为18%，假阳性率达10%以上。DIR序列对MS皮质下病变的诊断价值尚不明确。
2.2磁敏感加权成像（susceptibilityweightedimaging,SWI）
一项纳入42例临床孤立综合征（clinicallyisolatedsyndrome，CIS）患者的SWI研究显示，MS临床起病时就有铁沉积于丘脑和丘脑后结节，表明铁超载主要作用于丘脑，提示铁沉积可能先于丘脑萎缩。推测促炎细胞、铁沉积和丘脑萎缩形成恶性循环并可能贯穿于MS始终，如果要验证这一假设，需要进一步探究MS发病早期特征性病理生物学机制的时空效应。
2.3弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）
DTI是反映组织内水分子随机运动的一种成像方法，可以提供神经纤维束方向及组织微观完整性的重要信息，主要参数为平均弥散率（meandiffusivity，MD）和各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）,可以量化含水组织的大小和几何形状。MD代表水分子的平均扩散幅度，反映细胞大小及完整性；FA则代表水分子运动方向的一致性，反映白质纤维束内部的细胞排列及结构完整性。一项DTI研究发现，CIS患者丘脑皮质束表现正常灰质（normalappearinggraymatter,NAGM）区MD增加，FA减少，丘脑皮质束损伤体积达其他脑白质区的10倍。丘脑局灶性损伤可能引起远隔的白质损伤，部分损伤能直接导致丘脑神经元缺失和体积减小。DTI可以作为MS患者认知功能障碍的无创定量检测方法。
2.4氢质子磁共振波谱成像（protonmagneticresonancespectroscopy，1H-MRS）
1H-MRS通过脑内化合物代谢浓度的改变反映病变的病理生理变化。如胆碱、肌酸和N?乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）水平降低，肌醇（myoinositol，Ins）浓度增加，这些变化反映了神经轴索破坏、缺失和胶质细胞增生。MS患者1H-MRS灰质异常与神经功能残疾密切相关，可作为评估MS灰质损伤程度及其与神经功能障碍相关性的早期敏感指标。
2.5其他影像学特征
Derache等的研究通过正电子发射成像技术（positronemissiontomography，PET)发现，早期MS患者缓解期内右侧丘脑的葡萄糖代谢率降低，且与病变体积成负相关，提示MS脱髓鞘损伤产生了远隔效应，同时发现局部皮质发生了代偿。
基于体素的形态学（voxel-basedmorphometry，VBM）研究发现，扩展残障状态评分（expandeddisabilitystatusscore，EDSS）越高的MS患者，丘脑萎缩程度越重，并且随病程的延长而恶化。但导致丘脑萎缩是源于神经元的直接损伤还是白质的间接损伤不得而知。
总之，如果要及时、尽早地发现MS丘脑损伤，就需要从发病伊始用特殊的影像学方法来研究白质损伤的累积效应，丘脑病变的发展及微观结构的改变。
3MS丘脑损害的临床表现
MS中，丘脑萎缩和代谢降低会产生疲劳、运动障碍、疼痛和认知障碍等表现。
3.1疲劳
高达80%的MS患者受疲劳困扰，严重影响生活质量。Tartaglia等的1H-MRS研究结果表明，广泛性轴突功能障碍与MS患者疲劳的发生有关，为修复脑损伤皮质环路的增加可能是其原因。神经解剖通路上包括额叶、基底节和丘脑功能的异常对阐明疲劳的发病机制意义重大。
3.2运动障碍
MS患者出现的运动障碍包括震颤，帕金森病，肌阵挛，舞蹈病，投掷症，发作性肌张力障碍，抽动症，不安腿综合征和偏侧面肌痉挛。肌张力障碍发作很痛苦，通常表现为单侧的肌张力障碍性姿势、自主运动加速、触觉刺激或过度通气。Zenzola等报告了2个MS病例，在丘脑脱髓鞘病变对侧出现发作性肌张力障碍症状。
3.3认知障碍
认知障碍的发生率高达40%～65%，随着病程的延长而加重,主要影响注意力、语言、信息加工速度、情景记忆、逻辑推理能力、执行功能和视空间能力。冠状位3D成像研究表明，认知障碍的MS患者丘脑体积减少了16.8%。Mesaros等的研究发现，MS患者和对照组总的脑实质和灰质的体积相似，但MS患者丘脑灰质的密度减低，提示认知障碍与丘脑萎缩高度相关。虽然二者之间联系的途径尚不明确，但是，进一步研究丘脑前核团与多个额叶皮质区的投射关系，可以揭示更多丘脑病变和MS中神经心理学变化之间的联系。
3.4抽动症
Nociti等报告了1例30岁MS女性患者，在MS发病7年后出现对喹硫平治疗敏感的抽动症状，头颅核磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）显示弥漫性白质病变和进展性脑萎缩。皮质-纹状体-丘脑-皮质环路破坏可能为抽动症的发病机制，MS则可能是病因。
4启示
MS常累及丘脑，在最早期阶段就发生了病理变化，包括CIS和儿童期起病的MS。本文中源于神经心理学和神经影像学的研究，由于样本含量较小，对临床实践的指导价值有限。但是，一系列丘脑体积的测定方法可以在MS临床试验中用来评估患者对研究治疗药物的反应性。目前，MS丘脑损伤的病理过程、发病机制尚不明确。将来的研究要将MS神经病理学与先进的神经影像学技术结合起来，如利用T1的体积反转恢复序列或相位敏感序列，分子或代谢成像和高场强、超高场强的MRI来进一步揭示影像学上可见的MS早期阶段丘脑病变的发生及发展。
中国神经精神疾病杂志年40卷3期
作者：郭丹丹李玉兰杨有仙艾青龙（昆明医院神经内科）
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