疫苗中铝佐剂的危害性
自年Glenny等发现铝佐剂沉淀的白喉类毒素悬液较不含铝的白喉类毒素具有更强的免疫原性以来，各种铝佐剂已被广泛应用于人类及动物疫苗的制备，氢氧化铝佐剂也因其较高的有效性及安全胜被美国食品和药品管理局（FDA）首先批准作为人用疫苗佐剂，而且长期被广泛应用于全球儿童的计划免疫疫苗中。但直至今日，人类对铝佐剂的确切危害尚不明了。近年来，随着铝佐剂疫苗应用时问的延伸，特别是金属铝对人类神经系统的毒性作用及其机制逐渐被揭示之后，国内外对铝佐剂的毒性作用的报道也日益增加，有学者进行的相关实验研究也发现了铝佐剂的局限性及存在的一些不良反应，近期甚至出现了铝佐剂严重危害人类健康的报道，更有学者质疑人类是否在将这种神经毒素注射到了体内?鉴于此，我们对国内外有关铝佐剂（主要为氢氧化铝佐剂）的毒副反应研究文献进行了回顾性分析，以提醒人们对相关疫苗接种风险的警惕。
一、铝疫苗佐剂对机体的不良反应、毒性及机制制苗用的铝佐剂主要有氢氧化铝、磷酸铝、明矾或硫酸铝钾三种，在使用过程中氢氧化铝以其本身的特点而使用更加广泛。目前国内外也已有数百篇相关铝佐剂不良反应的研究报道。
1．铝佐剂致巨噬细胞肌筋膜炎（MMF）及慢性疲劳铝佐剂引起的组织学实体MMF最早是由法国肌病研究协会下属的获得性和免疫缺失相关肌肉疾病研究组在中年人中发现的，并于年第一次发表文献进行描述，单法国就已有超千例的MMF病例被确诊。该病以独特的肌肉病变类型为特征，临床主要表现为弥漫性肌痛、慢性肌无力、关节痛和慢性疲劳、认知障碍，但通常缺乏明确的肌纤维压痛点。
患者疫苗接种部位的三角肌活组织检查显示，肌纤维周围存在广泛的巨噬细胞浸润，还有少量CD8+T细胞，但巨噬细胞不进入肌纤维内部；同时伴有镜下可见的肌肉坏死。许多巨噬细胞含PAS阳性晶体结构，已确认为氢氧化铝结晶。这些铝可长期留存在MMF患者的肌肉接种部位，长的已达12年以上。而炎症的实验室证据不一，半数患者存在某些血清自身抗体，血清IL-I受体拮抗物和IL6水平似有明显增加。发病人群主要是中年人，男女发病率相等，平均接受过4.5次的疫苗接种，其中92％为抗乙肝疫苗；94％的MMF患者肌痛平均在接种后11个月出现；与其他神经肌肉病变对照组相比，疲劳和相应的功能受限在MMF患者中更为常见也更明显，疲劳尤其多见于疾病初始阶段；有10％还并发明显的中枢神经系统脱髓鞘，其病征类似于多发性侧束硬化症。另外几乎所有患者都有认知功能的改变以及氧化应激指标的改变[5,7-8]。在实验大鼠身上可复制出MMF表现，而且氢氧化铝佐剂疫苗造成的损伤持续时间较磷酸铝佐剂疫苗长。
年，WHO全球疫苗安全咨询委员会怀疑接种含铝疫苗后会引起多发性硬化症、慢性疲劳综合征等，提出尚无足够的科学和临床依据来建议对全球免疫接种计划进行修改。但随时间的推移与对MMF患者相关研究的深入，铝佐剂与MMF及更严重的脑损害关系似更密不可分。其他国家也陆续有一些铝佐剂相关MMF的个例报告，但儿童中有关MMF的报道较少，到年，大概仅报道22例儿童MMF病例。Israeli等提出含氢氧化铝佐剂疫苗的广泛应用与MMF病例报道的极少量反差很大，研究提示含氢氧化铝佐剂疫苗促发MMF发生可能与个体携带HLA．DRBl*0l基因对铝易感有关，这样，MMF可被定义为疫苗中的铝佐剂促发的针对特异性遗传背景患者的一种新型疾病，其暂时的相关性可能存在数月到10余年。
2．铝佐剂的神经系统毒性年，Lancet上已有研究表明人类的透析性脑病与透析液中的铝致脑内铝水平过高有关，近年来关于铝与神经系统疾病的相关性研究越来越多，其中令人注目的是疫苗中的铝佐剂所引起的神经系统毒性作用。Redhead等研究表明小鼠腹腔注射铝佐剂疫苗可使小鼠脑组织中铝含量短暂升高，并在注射后2～3d达到峰值；而在生理盐水和不含铝佐剂疫苗对照组则未出现类似现象。推测疫苗中所含铝佐剂可通过铁结合蛋白转运进入大脑。另有研究将含铝佐剂炭疽疫苗接种于小鼠，20周后发现38％的小鼠出现明显焦虑，实验组出现记忆障碍的小鼠是对照组的41倍，还有20％出现了过敏性皮肤反应。脑组织切片示神经细胞死亡，特别是在控制运动的大脑区有35％的细胞已被摧毁。有研究表明，几乎所有的铝佐剂疫苗相关MMF患者均存在神经生理功能障碍，较其他病因的相同水平疼痛、疲劳、抑郁患者有更严重的特异性认知功能障碍，主要表现为视觉记忆和语言记忆下降，执行能力包括障碍，大脑半球右侧听力区内部的神经连接异常或改变，患者存在脑器质性损伤。其认知功能改变类似于在铝粉尘吸入场所作业工人的神经病变，与关节炎患者比，多数MMF患者的认知已达痴呆阈值。这些患者在肌肉活检时（距最后一次疫苗注射平均67.6月）尚无中枢神经病变征象。脑部的MRI表现也与患者的认知损伤无明显的相关性。认为进一步采用MR弥散张量成像、3DMRI等有可能揭示患者弥漫性轴索损伤或脑白质超微结构的改变、坏死。但这些神经认知病变最后究竟是病毒感染还是与铝相关尚不明确。
3．铝佐剂与海湾战争综合征（GWS）的相关性GWS是指一些曾于年参加海湾战争的老兵战后出现的诸如精神压抑、疲劳、头痛、失眠、腹泻、记忆力衰退、注意力分散、肌肉和关节疼痛、呼吸障碍等各种身体不适的症状。尽管各国科学家已就此进行了很多研究，包括GWS与疫苗铝佐剂及角鲨烯、核武器、毒气等的相关性，至今尚未明确其发病机制。但就目前所公布的GWS与疫苗铝佐剂的相关性研究结果来看，铝佐剂的相关神经毒性已引起医学界的重视。法国Gherardi的调查研究表明，出现GWS的士兵都接种过含有氢氧化铝佐剂的疫苗，不管最后是否被派遣参与到海湾战争中，GWS的发病率和发病速度无差异。Shaw等还观察到小鼠皮下注射与参战士兵接种氢氧化铝佐剂剂量等值的氢氧化铝凝胶2次后，脊髓及皮质中的运动神经元凋亡明显增加，反应性星形胶质细胞增加，小胶质细胞增殖增加；运动神经元胞浆中可检测到铝的存在，其中一些神经元中还存在反映多种神经病变（如肌侧束硬化症等）标志物的高磷酰化tau蛋白。随后他们又进行了6次上述剂量的氢氧化铝注射研究，这些实验小鼠的许多神经运动功能明显受损，空间记忆能力下降。现有的研究已证实，铝具有神经毒性，并导致肌体疲劳和认知障碍，这恰好与GWS的大部分表现相符。Petrik等观察了疫苗佐剂中的氢氧化铝、角鲨烯与GWI神经病变的潜在相关性，其中实验小鼠的相北京哪间白癜风医院最好白癜风遗传吗
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