细胞治疗技术已经成为近年来最引人注目的领域之一，虽然国内细胞治疗研究不断取得重要成果，但仍存在一些会对细胞治疗技术的临床转化产生负面影响的不规范现象，为此，生物谷特别推出了系列栏目“细胞治疗怎么走？”今天为大家带来《细胞治疗国内外临床研究情况》的上半部分，供参考学习。
细胞治疗临床研究情况
目前，免疫细胞治疗方法主要包括树突状细胞（dendriccells，DC）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinducedkillercells，CIK）、DC刺激的CIK细胞（DC-CIK）、自然杀伤细胞（naturalkillercells，NK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocytecells，TIL）、细胞毒性T细胞（cytotoxicT-lymphocyte，CTL）、γδT细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK细胞）、T细胞受体嵌合T细胞（TCR-modifiedTCell，TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞（ChimericantigenreceptorTcell，CAR-T）。
1.其中，DC、CIK等技术基础不是很强大自体免疫细胞扩增回输治疗不在本文讨论之内。CAR-T技术由于不需要抗原呈递，靶向性克服免疫逃逸，多靶向性可能，体内长期存活（活药），多肿瘤表达相同抗原应用广，是当下最有潜力的技术，下表1列出了国外CAR-T疗法临床试验进展；表2列出了国内CAR-T疗法研究进展；
表1.国外CAR-T疗法临床试验进展
开发公司
产品名/标靶
治疗标的
进度（已完成）
Kite
KTE-C19
B细胞恶性肿瘤
phaseⅠⅡ
Anti-CD19
晚期恶性淋巴瘤
phaseⅠ
C19-
恶性NHL
phaseⅠ
CD19
顽固性B细胞淋巴瘤
phaseⅠ；phaseII
JUNO
JCAR
ALLNHL
PhaseⅡ
JCAR
ALL
phaseⅠ
JCAR
各种B细胞恶性肿瘤
phaseⅠⅡ
JTCR（WT1）
急慢性髓性白血病；骨髓增生异常综合征；非小细胞肺癌；间皮瘤；乳腺癌；结肠癌；卵巢癌
phaseⅠⅡ
JCAR（CD22）
儿童与青少年CD22阳性B细胞癌症
PhaseI
JCAR（CD）
复发、顽固性神经胶质瘤
PhaseI
JCAR（MUC-16）
MUC-16特异性表达在卵巢癌细胞表面，在正常卵巢细胞表面没有表达；
PhaseI
诺华
CTL
急性淋巴细胞白血病(ALL)
phaseⅠⅡ
Cellectis
UCART(CD23)
急性髓系白血病异体
phaseⅠⅡ
unum
ATTLK20
慢性白血病
phaseⅠ
宾夕法尼亚大学
Mesothelin
转移性胰管腺癌
phaseⅠ
CMet
转移性乳腺癌；三阴乳癌
phaseⅠ
CD19
霍奇金氏淋巴瘤
Phase0
CD19
顽固或复发急性淋巴白血病
phaseII
CD19
CD19阳性淋巴瘤
phaseII
CD19
顽固或复发性B细胞白血病
phaseII
Mesothelin
胰腺导管癌，卵巢上皮癌
phaseⅠ
CD22
顽固或复发性白血病
Pilot
BCMA
多发性骨髓瘤
Pilot
CD19、Mesothelin
转移性胰腺癌
phaseⅠ
CD19
淋巴瘤、白血病
phaseⅠ
GD2
神经母细胞癌
phaseⅠ
GD2（icaspase）
神经母细胞癌
phaseⅠ
GD2
肉瘤
phaseⅠ
CD19
B细胞淋巴癌，急慢性淋巴白血病
phaseⅠ
贝勒医学院
CD19
非霍奇金淋巴瘤，急慢淋（骨髓移植后）
phaseⅠ
CD30
淋巴瘤
phaseⅠ
HER2
成胶质细胞瘤
phaseⅠ
HER2
肉瘤
phaseⅠ
HER2
多形胶质母细胞
phaseⅠ
HER2
HER2阳性癌症
phaseⅠ
ROR1R
白血病
phaseⅠ
MD安德森癌症中心
CD19
淋巴瘤、白血病
phaseⅠ
EGFRVIII
成胶质细胞瘤
phaseⅠ
国家癌症中心
Mesothelin
恶性胸水病；间皮瘤；转移癌；肺癌；乳腺癌
phaseⅠ
GD2
黑色素瘤；骨癌；神经瘤；肉瘤；横纹肌肉瘤
phaseⅠ
CD19
淋巴瘤
phaseⅠ
CD19
复发性白血病
phaseⅠ
VEGFR2
转移性癌；转移性黑色素瘤；肾癌
phaseⅠ；phaseII
Mesothelin
转移性癌；胰腺癌；卵巢癌；间皮癌
phaseⅠ；phaseII
EGFRVIII
神经胶质癌；胶质母细胞；脑癌
phaseⅠ；phaseII
CD19
淋巴瘤、白血病
phaseⅠ；phaseII
CD19
淋巴瘤、白血病（干细胞移植无效）
phaseⅠ
CD19
淋巴瘤、白血病
phaseⅠ
CD22
滤泡细胞瘤
phaseⅠ
BCMA
多发性骨髓瘤；浆细胞骨髓瘤
phaseⅠ
罗杰威廉医疗中心（与Sirtex医疗合作）
CEA
转移肝癌
phaseⅠ
西雅图儿童医药
CD19与truncatedEGFR
急性白血病
phaseⅠ；phaseII
CD与truncatedEGFR
神经胶质瘤；神经节胶质瘤
phaseⅠ
CD19
急性淋巴白血病
phaseII
弗雷德哈钦森癌症研究中心
CD19与truncatedEGFR
白血病；淋巴瘤
phaseⅠ；phaseII
Celdara医疗公司
NKG2D配体
骨髓增生异常综合征；急性骨髓白血病多发性骨髓瘤
phaseⅠ
希望之城医学中心
CD
白血病
phaseⅠ
医院
异体，筛选过病毒特异性的GD2
神经母细胞瘤
phaseⅠ
医院
CD19
B细胞白血病，B细胞淋巴瘤
phaseⅠ
宾尼法尼亚大学艾布拉姆森癌症研究中心
自体间皮素重新导入Tcell
转移性胰腺癌
phaseⅠ
注：数据来自ClinicalTrials.bov和火石过继免疫细胞治疗全球地图，截止到2年5月20日
表2国内CAR-T临床研究进展
开发公司
靶标
治疗标的
进度（进行中）
医院
CD19
急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤
PhaseI
CD20
CD20+白血病和淋巴瘤
PhaseI
CD30
复发、难治性霍奇金淋巴瘤
PhaseI
CD33
复发和耐药的CD33+急性髓细胞性白血病
PhaseI
CD
复发性或耐药性多发性淋巴瘤
PhaseI
医院
CD19;CD20
弥漫性大B细胞淋巴瘤
PhaseI;phaseII
CEA
肺癌;结直肠癌;胃癌;乳腺癌;胰腺癌
PhaseI
HER2
乳腺癌;卵巢癌;肺癌;胃癌;结直肠癌;神经胶质瘤;胰腺癌
PhaseI;phaseII
CD19
白血病;淋巴瘤
PhaseI;phaseII
医院
GPC3
GPC3阳性肝癌；CAR-T细胞免疫治疗
PhaseI;phaseII
CD19
B细胞淋巴瘤
PhaseI;phaseII
上海吉凯基因化学技术有限公司
CD19
白血病
PhaseI;phaseII
未名生物医药集团
EPCAM
胃肿瘤
PhaseI;phaseII
北京大学
CD19
B细胞淋巴瘤
PhaseI;phaseII
CD19
白血病
PhaseI;phaseII
CD30
淋巴瘤
PhaseI;phaseII
医院
CD19
白血病；淋巴瘤
PhaseI;phaseII
医院、科济生物
GPC3
肝细胞癌
PhaseI
博生吉医药科技（苏州）
MUC1
肝细胞癌；非小细胞肺癌；胰腺癌；三阴性浸润性乳腺癌
PhaseI;phaseII
注：数据来自ClinicalTrials.gov，截止到2年5月23日
TCR可识别加工递呈出来的抗原，在靶点的选择上TCR-T更广谱一些。对于细胞治疗而言，其疗效的监测与评价不是简单的由T细胞的免疫活性高低或免疫应答反应的强弱来决定的，而是与复杂的分子免疫学因素有关。英国伦敦大学在年发表的一篇综述文章：单克隆T细胞受体基因---新的癌症治疗制剂，此文重点阐述了克隆化T细胞受体在免疫中的作用。下表3列出国外TCR临床试验研究进展；表4列出了国内TCR临床研究进展：
表3.国外TCR临床试验研究进展
公司（出处）
靶标/产品
治疗标的
研究进度（已完成）
宾夕法尼亚大学
WT‐gag‐TCRandα/6‐gag‐TCR
HIV流感
PhaseI
Biomimedica公司
GRADION
臀部变性关节病
已有结果
美国国家癌症研究所（NCI）
anti-MART-1F5
皮肤癌;黑色素瘤
PhaseII
anti-protein53
转移淋巴癌
PhaseII
ALVACgpVaccine、anti-gp
转移性黑色素瘤；皮肤癌
PhaseII
PG13-MAGE-A3TCR9W11
转移性肾癌；转移性黑色素瘤
PhaseI，PhaseII
2G-1TCRRetroviralVector-Transducedlyn
肾癌；
PhaseI
Anti-gp:TCRPBL、Anti-MART-1F5TCRPBL
黑色素瘤；皮肤癌
PhaseII
Anti-NYESO-1
转移性黑色素瘤
PhaseII
Anti-gp
皮肤癌;黑色素瘤
PhaseII
PR1
慢性骨髓性白血病；急性髓性白血病；贫血
PhaseI，PhaseII
Anti-Tac
HTLV-I感染；T细胞白血病
PhaseI，PhaseII
国家健康临床中心
anti-p53
肾癌；皮肤黑色素瘤；未分类的成年固体瘤；
PhaseII
联邦儿科血液学、肿瘤和免疫学研究所
CD45RA
淋巴瘤白血病；免疫缺乏疾病；骨髓衰竭性疾病；器官移植排斥性疾病
PhaseI，PhaseII
CentreLeonBerard
CD4
乳腺癌；肺癌
完成
医院
聚合酶连反应
先天性角化不良；Fanconi贫血；骨髓增生异常综合征；皮尔森骨髓综合症；
完成
宾尼法尼亚大学艾布拉姆森癌症研究中心
anti-CD19-CAR
白血病；淋巴瘤
完成
AltorBioscienceCorporation
ALT-
转移性恶性肿瘤
PhaseI
Hoffmann-LaRoche
PRGASYS
慢性丙型肝炎；
PhaseIV
Genzyme公司
AMD
丙型肝炎；X4热带病毒
PhaseI
国家过敏和感染疾病研究所(NIAID)
Alfa2b(PEG-IFN)、RBV
HIV感染；丙型肝炎
PhaseIII
注：数据来自ClinicalTrials.bov数据库，截止到2年5月20日。
表4.国内TCR临床试验研究进展
开发公司（出处）
靶标
治疗标的
进度（进行中）
LionTCRPte.Ltd.
HBV/TCR
复发性肝癌
PhaseI;phaseII
天津医院
MAGE-A4
恶性实体瘤
PhaseI
医院
Anti-NYESO-1TCR
膀胱癌；乳腺癌；食管癌；肺癌；黑素瘤；多发性骨髓癌；成神经细胞瘤；卵巢癌；滑膜肉瘤；实体转移瘤
PhaseI
首都医科大学
DC-CIK
恶性肿瘤
招募中
注：数据来自ClinicalTrials.bov数据库，截止到2年5月23日。
细胞治疗临床研究情况
目前，免疫细胞治疗方法主要包括树突状细胞（dendriccells，DC）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinducedkillercells，CIK）、DC刺激的CIK细胞（DC-CIK）、自然杀伤细胞（naturalkillercells，NK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocytecells，TIL）、细胞毒性T细胞（cytotoxicT-lymphocyte，CTL）、γδT细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK细胞）、T细胞受体嵌合T细胞（TCR-modifiedTCell，TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞（ChimericantigenreceptorTcell，CAR-T）。
2.免疫结合点阻断治疗在肿瘤的治疗上应用比较广泛，免疫结合点阻断治疗分为：针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体（Lpilimumab）和针对T细胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗体，下表5中列出了国外免疫检查点抑制剂研究进展：
表5.国外免疫检查点抑制剂研究进展
产品名
开发公司
靶标
治疗标的
进度（已完成）
Denenicokin、Nivolumab
Bristol-MyersSquibb
IL-21/Anti-PD-1
各部位肿瘤
PhaseI
DC/RCCfusionvaccine
BethIsraelDeaconessMedicalCenter（贝斯以色列女执事医疗中心）
PD1
肾细胞癌
PhaseII
ColoBioParker
NantesUniversityHospital
PD-1
帕金森症；多发性系统萎缩；进行性核上性麻痹
Completed
Docetaxel（BMS-）
Bristol-MyersSquibb
PD-1
非鳞非小细胞肺癌
PhaseIII
MDX-02、Placebo
Bristol-MyersSquibb
PD-1
丙型肝炎
PhaseI
Opdivo
Bristol-MyersSquibb
PD1
恶性黑色素瘤
Marketed（日本）
Keytruda
MerckCo.
PD1
恶性黑色素瘤
Marketed（美国）
MEDI
AstraZeneca
PDL1
NSCLC
PhaseIII
MPDLA
Roche/Genetech
PDL1
膀胱移行细胞癌或NSCLC
PhaseIII
Avelumab
Roche、pfizer
PDL1
晚期或转移性胃癌
PhaseIII
Tremelimumab
AstraZeneca
CTLA4
间皮瘤
PhaseII
Pidilizumab(CT-)
CureTech
PD1
血液恶性肿瘤或实体瘤
PhaseII
Lirilumab(BMS-986)
Bristol-MyersSquibb
KIR
乳腺癌
PhaseII
Indoximod(NLG-)
NewLinkGenetics
IDO1
实体瘤
PhaseII
INCB
Incyte
PD1
实体瘤
PhaseII
MEDI(AMP-)
AstraZeneca
CD
血液病或实体瘤
PhaseI
MSB-C
MerckKGaA
CD
实体瘤
PhaseI
PF-
Pfizer
LAG3
血液病或实体瘤
PhaseI
NLG-
AstraZeneca
IDO1
实体瘤
PhaseI
Urelumab(BMS-)
Bristol-MyersSquibb
CD
血液病或实体瘤
PhaseI
BMS-
NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases(NIAID)
PDL1
HIV感染
PhaseI
AMP-
Amplimmune
PD1
癌症
PhaseI
AFFE
AffirisAG
PD01A
帕金森症
Completed
Anti-CTLA4andHDI
AhmadTarhini和Pfizer
CTLA4
黑色素瘤
PhaseII
CTA-4Ig
NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases(NIDDK)
CTLA4
I型糖尿病
PhaseII
Anti-CLTA4(monoclonalantibodyMDX-)LudwigInstituteforCancerResearch和Medarex
CTLA4
滑膜肉瘤
PhaseII
CTLA4-IgG4m(RG);Cyclophosphamide
NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases(NIAID)
CTLA4
红斑狼疮、系统性红斑狼疮
PhaseI;phaseII
MDX-(CTLA-4)
Bristol-MyersSquibb
CTLA4
黑色素瘤
phaseII
AbataceptPlacebo
Bristol-MyersSquibb
CTLA4
风湿性关节炎
PhaseIII
Abatacept
NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases(NIAID)
CTLA4
狼疮肾炎；系统性红斑狼疮
phaseII
Ipilimumab
NationalCancerInstitute(NCI)
CTLA4
恶性肿瘤、成肾细胞瘤、淋巴瘤、神经细胞瘤
PhaseI
MDX-/MDX-+Docetaxel
Bristol-MyersSquibb
CTLA4
前列腺癌
phaseII
RG(CTLA4-IgG4m)
NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases(NIAID)
CTLA4
多发性硬化症
PhaseI
MDX-9(gp)
Bristol-MyersSquibb
CTLA4
转移性黑色素瘤
PhaseIII
MDX-
MayoClinic
CTLA4
前列腺肿瘤
phaseII
Abatacept
UniversityofPennsylvania
CTLA4
韦格纳肉芽肿
PhaseI;phaseII
Ipillimumab
Bristol-MyersSquibb
CTLA4
黑色素瘤
PhaseI
注：数据来自ClinicalTrials.gov，截止到2年5月20日
表6.国内免疫检查点抑制剂研究进展
产品名
开发公司
靶标
治疗标的
进度（进行中）
PIK-PD1细胞；DC-PMAT
第二军医大学
PD1
晚期肝癌
PhaseI;phaseII
人败血症PD1/PDL1通路改变、PD1/PDL1在人败血症免疫抑制中的作用
医院
PD1；PDL1
败血症
已完成
非小细胞肺癌EGFR突变体治疗研究
中山大学
PD1
非小细胞肺癌
招募中
Telbivudine（替比夫定）
医院
PD1
E抗原阳性慢性乙型肝炎感染
已完成
gemcitabine
中山大学
PDL1
淋巴瘤、结外NK-T细胞
PhaseII
BGB-A
百济神州
PD1
复发或难治性实体瘤
PhaseI
重组人源化抗PD1单克隆抗体注射液
君实生物
PD1
黑色素瘤；肺小细胞癌
PhaseI
VEGFR-2
精华制药
PDL1
血管肿瘤
临床前
注：数据来自ClinicalTrials.gov，截止到2年5月23日
从以上的数据可以看出，国外细胞治疗技术相对活跃也较为成熟，列出的在研项目基本都已经完成有结果，而国内的相关临床研究数量较少，而且大部分都在招募期，要得出有效地结果还需要很长的时间。在目前比较热门的CAR-T、TCR-T、CAR-NK等领域，中国都处在主流阵营（前十的位置），并且在2年，新增的临床实验数量与美国基本持平。对于不缺少资本的国内企业来说，在技术属性和可复制性都较强的CAR-T领域，存在弯道超车的可能性。因此，细胞治疗作为一种新的治疗癌症和肿瘤的最有前景的技术，存在极大的研究空间和研究价值，同时也是中国医药开发少数接近甚至存在赶超国际先进水平的领域。
来源：生物谷
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