作者：全墨缘
摘要：多发性硬化（MS）是一种好发于中青年女性的中枢神经系统自身免疫性疾病，在我国有将近3万人患病，在年被纳入中国第一批罕见病目录。多发性硬化的发病机制未明，通常认为自身免疫性T细胞的激活在发病中占据主导地位。但近年来越来越多的证据表明B细胞同样发挥了重要作用，尤其是抗CD20抗体的治疗有效性更加证明了B细胞在多发性硬化及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠发病中的特殊地位。
今年8月21日，美国FDA已批准KESIMPTA（奥法妥木单抗）作为一种皮下注射药物，用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型和活动性继发进展型多发性硬化。KESIMPTA是首个可通过SensoReady?自动注射笔每月在家自行注射的B细胞疗法。其给药方式便捷，患者在家中可以自己操作完成，极大提高了患者的依从性。
一、B细胞参与多发性硬化的机制概述
研究发现，除髓鞘反应性T细胞以外，多种固有或者适应性免疫细胞均参与了多发性硬化的发病，当然B细胞也在其中起到了至关重要的作用。B细胞可以通过外周免疫耐受异常向中枢神经系统迁移、介导异常抗体反应，发挥抗原呈递作用和分泌炎症因子等作用[1-2]，共同促进炎症反应瀑布。最终在多种炎症因子和激活的免疫细胞的共同作用下，损伤中枢神经纤维外包裹的髓鞘，造成神经系统损害症状。目前针对B细胞的多发性硬化疾病修正治疗药物主要是通过补体或者抗体依赖的途径引发B细胞耗竭。
二、奥法妥木单抗概述
1.奥法妥木单抗的作用机制
奥法妥木单抗是1型抗CD20单抗，可以同CD20分子胞外次要蛋白环和靠近N’末端的主要蛋白环进行交联，主要通过补体依赖途径兼顾抗体依赖途径引发细胞毒性作用，最终导致B细胞耗竭[3]。
KESIMPTA（奥法妥木单抗）
2.给药方式、推荐剂量[4]
2.1给药方式
只可以通过皮下进行给药，在腹部、大腿或上臂外侧皮下注射KESIMPTA。不要在痣、疤痕、妊娠纹或皮肤柔软、瘀伤、红色、鳞片或坚硬的地方注射。给药前，从冰箱中取出KESIMPTASensoReady?笔或KESIMPTA预装注射器，让KESIMPTA达到室温15~30分钟。
2.2推荐剂量
在第0周、第1周、第2周每周皮下注射20mg，从第4周开始每个月皮下注射20mg。
3.药代动力学
皮下注射20mg，每4周给药一次，稳态时平均AUCtau为mcgh/mL，平均Cmax为1.43mcg/mL。皮下给药后，与其他治疗性单克隆抗体相似，奥法妥木单抗被认为主要通过淋巴系统吸收。稳态分布体积估计为5.42L。奥法妥木单抗的消除方式主要有两种：一种是与其他IgG分子一样的靶非依赖性途径，另一种是与B细胞结合相关的靶介导途径。治疗开始时基线B细胞计数越高，靶向介导的清除率越大，奥法妥木单抗的半衰期越短。B细胞耗尽后，重复皮下注射20mg，清除率估计为0.34L/天。重复皮下注射20mg后，稳态的半衰期约为16天。
4.用药前筛查[4]
4.1用药前应常规筛查乙肝
乙肝表面抗原和抗HBV抗体阳性的活动性乙肝患者，是该药的禁忌症。虽然没有使用KESIMPTA治疗的多发性硬化患者中有HBV重新激活的报道。然而，在接受奥法妥木单抗治疗慢性淋巴细胞白血病的患者（静脉剂量高于多发性硬化推荐剂量，但疗程较短）和其他抗CD20抗体治疗的患者中，HBV重新激活在某些情况下会导致暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。
4.2筛查血清免疫球蛋白水平
若患者的血清免疫球蛋白水平低，则应谨慎评估用药获益及风险。
4.3疫苗接种
建议患者至少在4周内完成所需的活疫苗或减毒活疫苗接种，并尽可能在启动KESIMPTA灭活疫苗前至少2周完成。
5.药物相互作用[4]
奥法妥木单抗和其他免疫抑制类药物（如全身应用糖皮质激素）联合应用可能会增加患者感染的风险。更换疾病修正药物时应谨慎衡量药物洗脱期、机制、疗效和作用的持续时间。
6.特殊人群用药[4]
6.1孕期
目前没有足够的数据评估孕妇应用奥法妥木单抗的风险。但动物实验发现，奥法妥木单抗可能会穿过胎盘，导致胎儿B细胞耗竭，但B细胞耗竭持续的时间及影响尚不清楚。并且动物实验观察到，怀孕的母猴使用奥法妥木单抗后，在母体没有毒性时，子代的死亡率增加，B细胞耗竭，免疫功能受损。
6.2哺乳期
目前没有关于母乳中是否含有奥法妥木单抗的数据，对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响尚不清楚。人类IgG是从母乳中排泄出来的，婴儿是否吸收奥法妥木单抗导致婴儿B细胞耗尽的可能性尚不清楚。母乳喂养的健康益处应该与母亲对奥法妥木单抗的临床需求以及奥法妥木单抗对母乳喂养的任何潜在不利影响一起考虑。
6.3育龄期
对于处在生殖潜力避孕的女性和男性，生育潜力的女性在接受奥法妥木单抗治疗时和最后一次接受奥法妥木单抗治疗后的6个月内应使用有效的避孕措施。6.4儿童和老年人
儿童和老年人使用奥法妥木单抗的安全性和有效性尚未确定。
三、奥法妥木单抗临床研究
1.临床有效性
奥法妥木单抗获批的主要证据来源于两项III期临床研究ASCLEPIOSI和ASCLEPIOSII。该两项研究中将MS患者进行随机分组，分别给予皮下注射奥法妥木单抗（纳入名及名MS患者）或口服特立氟胺（纳入名及名MS患者）。基线水平时，平均EDSS评分为2.9分，用药前12个月平均复发率为1.3，其中40%的患者的头颅核磁显示增强病灶，60%的患者曾经接受过疾病修饰疗法治疗[5]。结果显示，奥法妥木单抗组患者年复发率分别为0.11和0.1，而特立氟胺组患者年复发率分别为0.22和0.25，同后者相比，前者年复发率分别降低50.5%和58.5%，差别显著[5]。并且ASCLEPIOSI和II数据的综合分析结果显示，奥法妥木单抗相比于特立氟胺降低3个月确认残疾恶化风险达34.4%（P=0.），降低6个月残疾恶化风险达32.5%（P=0.），并改善了6个月由EDSS评分评价的残疾程度[5]。在影像学方面的结果显示，同特立氟胺相比，奥法妥木单抗组患者头颅核磁显示的新发或扩大的原有病灶分别减少82%及84.5%，钆增强病灶减少97.5%和93.8%[5]。同特立氟胺组患者相比，奥法妥木单抗可以有效降低血清神经丝蛋白轻链，但针对脑萎缩改善情况，两者无明显差异。
2.安全性
研究显示，奥法妥木单抗安全性良好，发生输液反应较为频繁，但通常只有第一次应用时发生率较高[5]。奥法妥木单抗和特立氟胺的恶性肿瘤发生率分别为0.5%和0.3%，而感染率分别为2.5%和1.8%，并且目前并无机会性感染的报道[5]。
四、小结
目前各种以抗CD20单抗为主的B细胞疗法取得了良好的临床疗效，目前国际上用于多发性硬化缓解期疾病修正治疗药物主要包括奥瑞珠单抗和奥法妥木单抗。奥瑞珠单抗是目前唯一具有III期临床试验证据的疾病修正治疗药物，在欧美指南中均推荐用于治疗原发进展型多发性硬化患者。奥法妥木单抗在临床试验中的卓越疗效发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》[5]。并且最近刚刚在美国获批上市，获批范围包括临床孤立综合征、复发缓解型和活动性继发进展型多发性硬化。这说明越来越多的B细胞疗法药物取得了卓越疗效并受到广泛
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