作者：全墨缘
多发性硬化（Multiplesclerosis，MS）是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，以脱髓鞘和轴索损伤为主要病理特点。该疾病的诊断依靠时间和空间的多发表现，但通常首次发病并不能诊断为MS，通常以临床孤立综合征的形式出现，随着病情的发展可归为原发进展型MS、继发进展型MS或复发缓解型MS，并且以最后一种类型为主。依据《多发性硬化患者生存报告（版）》显示，在我国，复发缓解型MS占总患病人群的80%以上，是最主要的MS临床分型。
MS病因未明，目前认为是易感基因和环境因素综合作用的结果，包括爱泼斯坦-巴尔（EB）病毒感染，MS的许多临床症状可以通过慢性/复发性EB病毒感染来解释。EB病毒是一种嗜淋巴细胞病毒，主要感染B细胞，目前针对B细胞的单克隆抗体新疗法在复发缓解型MS和原发进展型MS的临床试验中均显示出良好的疗效。
多发性硬化
MS病因尚未完全明确，目前研究认为可能的几种机制包括：自身反应性T细胞克隆扩增、特异性自身免疫耐受缺失、分子模拟、慢性病毒感染等[1-6]。通常认为是易感基因和环境因素共同作用的结果，易感基因包括HLAA*02.01及HLADRB1*15:01等，环境因素包括日光照射不足、维生素D缺乏、吸烟、丙酸和肠道菌群失调和慢性病毒感染如EB病毒感染等[2,7-8]。
EB病毒
EB病毒是人类疱疹病毒家族的成员，该家族还包括单纯疱疹病毒1和2、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒6和7，以及卡波西肉瘤病毒[9-11]。EB病毒是一种具有kB的双链DNA包膜病毒，编码约85种蛋白质和许多非编码RNA。
EB病毒会通过飞沫传播，感染咽上皮细胞。当从咽上皮细胞释放时，EB病毒会感染相关组织中的B细胞，并进入繁殖或潜伏状态，这取决于B细胞免疫状态和宿主免疫反应。最初，在缺乏适应性免疫应答的情况下，EB病毒一旦进入B淋巴细胞后，将其DNA迅速整合到细胞核，编码和病毒复制相关的蛋白和衣壳蛋白等用于合成病毒，而后病毒从细胞内被释放出来。但当适应性免疫启动后，EB病毒则进入潜伏状态。
EB病毒进化了多种免疫逃逸机制，既可以抵御宿主细胞（B细胞）的胞内抗病毒过程，又可抵御宿主的先天和适应性免疫应答。EB病毒大部分基因用于抑制细胞抗病毒凋亡和免疫逃逸，例如，通过下调MHC-I以避免被细胞毒性T细胞识别。尽管EB病毒发挥免疫逃逸的机制，正常的宿主免疫系统最终还是迫使EB病毒潜伏，潜伏期EB病毒基因复制量最少。但是，T细胞的免疫力最终会随着时间的流逝而减弱，从而使EB病毒在一定条件下重新激活，发挥致病效应。此时机体可以再次激发免疫应答，迫使病毒潜伏，如此循环往复。当机体免疫力下降，EB病毒激活后可导致多种疾病，包括传染性单核细胞增多症，各种癌症如鼻咽癌、淋巴瘤等，以及复发性/全身性自身免疫疾病[12-15]。
多发性硬化和EB病毒
在MS中，大量证据表明EB病毒发挥了致病作用。EB病毒感染会在儿童期和青少年期出现高峰，而EB病毒感染同儿童MS具有明显的相关性，有研究称几乎所有儿童型MS都可以检测到EB病毒抗体，而健康儿童的抗体阳性率较低[16]。并且，一部分成人MS患者外周血也可以检测到EB病毒抗体，说明MS的发生发展可能与既往的EB病毒感染相关[17]。
但MS患者脑脊液和唾液中EB病毒DNA和RNA复制与对照组之间没有差异或只有很小的差异，说明EB病毒在MS中主要是潜伏感染，偶有激活。EB病毒感染的控制在很大程度上依赖于T细胞和NK细胞，这可能表明MS患者针对EB病毒的T细胞免疫反应失衡，参与MS发病。
MS的一些主要特征是CNS中存在IgG指数升高和寡克隆区带阳性，说明在中枢神经系统中存在合成抗体的各种B细胞克隆。IgG指数升高和寡克隆区带阳性不能认为是抗体从血清到脑脊液的简单扩散，因为相对于白蛋白比率对IgG指数进行计算，只有当血清中没有寡克隆区带而脑脊液中检测到时，才可被视为阳性。不是抗体从外周血向脑脊液的扩散，那么唯一可能的解释是EB病毒感染产生抗体的B细胞在外周增殖并进入到中枢神经系统内[18]。
目前，抑制B细胞进入到中枢神经系统内及针对B细胞的CD20单抗取得良好的临床疗效，这可能与消除EB病毒感染的记忆B细胞或减少中枢神经系统内的效应B细胞密切相关。那他珠单抗通过靶向整合素α4β1/α4β7来抑制淋巴细胞动员和进入中枢神经系统，并且整合素参与EB病毒进入宿主细胞，因此那他珠单抗可能既抑制EB病毒进入B淋巴细胞，又抑制被EB病毒感染的B细胞进入中枢神经系统[19]。特立氟胺也可抑制病毒复制，并影响机体对EB病毒的免疫反应[20]。
小结
多发性硬化目前病因未明，是易感基因和环境因素共同作用的结果。目前认为EB病毒感染与MS的发病，尤其是儿童型MS的发病具有密切相关性。EB病毒是一种嗜淋巴细胞病毒，主要感染B淋巴细胞，进行繁殖和复制，当T/NK细胞介导的免疫反应正常时，EB病毒处于潜伏状态，而当机体免疫力下降或T细胞免疫反应失衡时，EB病毒可以重新激活，参与MS的发病。
目前，多种治疗MS的临床药物，如奥瑞珠单抗、那他珠单抗、特立氟胺等可能通过抑制效应性B细胞进入中枢神经系统或消除EB病毒感染的记忆B细胞而发挥较好的治疗作用。
参考文献[1]StysPK,TsutsuiS.Recentadvancesinunderstandingmultiplelerosis.FRes.Dec13;8:FFacultyRev-.
[2]OlssonT,BarcellosLF,AlfredssonL.Interactionsbetweengenetic,lifestyleandenvironmentalriskfactorsformultiplesclerosis.NatRevNeurol.Jan;13(1):25-36.
[3]TarlintonRE,MartynovaE,RizvanovAA,etal.RoleofVirusesinthePathogenesisofMultipleSclerosis.Viruses.Jun13;12(6):.
[4]DonatiD.Viralinfectionsandmultiplesclerosis.DrugDiscovTodayDisModels.Fall;32:27-33.
[5]ChanVS.EpigeneticsinMultipleSclerosis.AdvExpMedBiol.;:–74.
[6]DeSilvestriA,CapittiniC,MallucciG,etal.TheInvolvementofHLAClassIIAllelesinMultipleSclerosis:ASystematicReviewwithMeta-analysis.DisMarkers.;:.
[7]DuschaA,GiseviusB,HirschbergS,etal.PropionicAcidShapestheMultipleSclerosisDiseaseCoursebyanImmunomodulatoryMechanism.Cell.;:–80.e16.
[8]BrownJ,QuattrochiB,EverettC,etal.Gut
转载请注明：http://www.ebsaw.com/jbzl/12153.html
