多发性硬化（MS）是中枢神经系统的一类慢性自体免疫疾病，具体表现为大脑或脊髓中的神经元绝缘鞘发生损坏。小鼠的EAE模型是常用的研究人类多发性硬化的动物模型，其中Th1/Th17细胞能够引发中枢神经细胞发生脱髓鞘反应。因此，利用EAE模型进行研究能够帮助我们开发对多发性硬化的治疗方法。
此前研究发现天然的CD4T细胞至少能够分化为四种类型的细胞：Th1，Th2，Th17以及Treg。不同的细胞类型中有细胞因子的相互调节，也有转录因子的相互调控，这些活动对于T细胞各亚型的分化具有重要的作用。某一类Th细胞的分化都要受到其他分化方向中产生的细胞因子的抑制。
IL-17细胞被证明在多种自体免疫疾病中具有关键的作用，天然T细胞向Th17细胞的分化依赖于TGF-b以及其他一些促炎性细胞因子的影响。此外，TGF-b还能够促进外周Treg细胞的分化。TGF-b合成之后处于未激活的前提状态，需要切割并与LAP多肽解聚从而释放其活性并与细胞表面的受体结合。整合素是细胞表面一类粘性依附分子受体，由a与b两个亚基组成。到目前为止，一共有24个整合素亚基被发现（18个a以及6个b）。在所有整合素分子中，有五个含有av亚基（avb1、avb3、avb5、avb6、avb8），能够结合TGF-b分子中LAP多肽上面的特定序列。因此，上述五类整合素分子对于TGF的信号以及Th17的分化可能具有一定的调节作用。事实上，当敲除细胞表面av整合素分子之后，Th17细胞的分化以及EAE疾病的诱导都会受到影响。
Extracellularmatrixprotein1（ECM1）是一类85kd的糖基化蛋白，它参与了包括皮肤生理调控、血管生成、肿瘤恶化等多个过程。不过，对于ECM1在免疫反应中的作用目前研究的还很有限，此前研究发现ECM1能够特异性地由Th2细胞释放并促进其从淋巴结向外流动。
IL-4能够促进细胞向Th2方向分化，但同时能够抑制其它类型的Th分化途径。由于ECM1是由Th2细胞分泌，那么有可能ECM1同时也会抑制Th17的分化。针对这一问题，来自中科院上海生命科学院的孙兵课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《JournalofImmunology》杂志上。
首先，作者检测了ECM1蛋白对Th1/Th17细胞分化的影响。通过静脉注射ECM1重组蛋白并诱导EAE的发生，作者发现ECM1的处理能够显著降低疾病的严重程度，进一步，作者发现处理组小鼠相比对照组小鼠体内Th17细胞的分化受到了明显的抑制。
由于Th17的分化依赖于TGF-b信号，作者希望了解是否ECM1参与了TGF-b的信号调节过程。通过体外实验，作者发现ECM1蛋白能够抑制TGF-b的切割与激活，从而抑制TGF-b的信号转导。具体地，ECM1能够与av整合素结合从而抑制DC中TGF-b的信号传递。
最后，作者利用过表达ECM1的小鼠进行EAE的诱导，发现其体内IL-17的产生受到了明显的影响。这间接证明了ECM1对Th17细胞分化的负向调控作用。
NovelFunctionofExtracellularMatrixProtein1inSuppressingTh17CellDevelopmentinExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis
PanSu,ShengChen,YuHanZheng,HaiYanZhou,ChengHuaYan,FangYu,YaGuangZhang,LanHe,YuanZhang,YanmingWang,LeiWu,XiaoaiWu,BingkeYu,LiYanMa,ZhiruYang,JianhuaWang,GuixianZhao,JinfangZhu,Zhi-YingWuandBingSun
Multiplesclerosis(MS)isachronicinflammatorydiseaseoftheCNScharacterizedbydemyelinationandaxonaldamage.Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAE)isawell-establishedanimalmodelforhumanMS.AlthoughTh17cellsareimportantfordiseaseinduction,Th2cellsareinhibitoryinthisprocess.Inthisarticle,wereporttheeffectofaTh2cellproduct,extracellularmatrixprotein1(ECM1),onthedifferentiationofTh17cellsandthedevelopmentofEAE.OurresultsdemonstratedthatECM1administrationfromday1today7followingtheEAEinductioncouldamelioratetheTh17cellresponsesandEAEdevelopmentinvivo.FurtherstudyofthemechanismrevealedthatECM1couldinteractwithαvintegrinondendriticcellsandblocktheαvintegrin-mediatedactivationoflatentTGF-β,resultinginaninhibitionofTh17celldifferentiationatanearlystageofEAEinduction.Furthermore,overexpressionofECM1invivosignificantlyinhibitedtheTh17cellresponseandEAEinductioninECM1transgenicmice.Overall,ourworkhasidentifiedanovelfunctionofECM1ininhibitingTh17celldifferentiationintheEAEmodel,suggestingthatECM1mayhavethepotentialtobeusedinclinicalapplicationsforunderstandingthepathogenesisofMSanditsdiagnosis.
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