我们都知道，细胞膜是控制物质进出细胞的屏障，细胞膜结构和功能的完整性保障了细胞内环境的稳态。但是，各种物质是如何进出细胞？它们进出细胞时发生了什么？我们的药物在细胞上的靶点上干了些什么事能够使这些物质的转运发生变化？离子通道作为药物研发的四大靶点之一，又有什么样的特性呢？下面让我们走进这神奇的微观世界。
首先，我们要明确其中的一些尺度关系。
细胞膜上约50%的脂质，40%的蛋白质，和2%~10%的糖类。其余为水分、无机盐和金属离子等。
1μm*1μm的区域，约有5*10^6个脂质分子，即每1nm*1nm区域有5个脂质分子
一个碳原子直径0.14nm
碳碳单键键长0.nm
碳碳双键键长0.nm
碳碳三键键长0.nm
一个水分子直径0.4nm
磷脂分子的输水双链一般由14~24个碳原子链接，双分子层双的厚度约为5nm
于是，我们就看到了下面的磷脂双分子层（图1）。其中还镶嵌了形状各异的膜蛋白。
1-磷脂双分子图
磷脂双分子层构成的细胞膜成为各种形态各异的细胞的骨架（图2）。
2-不同种类的细胞
由上面的尺度关系可以看出，细胞膜对物质的透过能力与物质的直径大小相关，于是我们熟知的能发生被动运输的一系列分子包括非极性的小分子如O2、CO2、N2以及不带电荷的小分子水、甘油、尿素等。分子越大，越难自由穿越这层致密的细胞膜，需要借助一些转运体才能通过。带电荷的离子如H+、Na+、K+、Cl—、HCO3—等不能自由穿过，必须经由载体或通道主动转运通过细胞膜。（体内各种物质膜穿透能力见图3。）
3-体内疏水性分子、小分子量极性分子、大分子量极性分子、离子的膜穿透能力
对比细胞内外各种离子浓度差异（图4），我们知道，这些离子虽小，但是由于其本身带有电荷，细胞膜并不打算让其自由透过，所以这些离子不得不自己去找通道穿过细胞膜。于是就涉及到我们开头讲到的细胞膜第二大物质组成蛋白质。这些蛋白质各自有不同的结构和功能，有的起到支撑细胞的作用，有的则跨越细胞膜，为各种离子和大分子提供通道。离子通道便是一种镶嵌在细胞膜脂质双分子层中形成水性孔道的糖蛋白[[1]]。
离子通道在细胞分子水平对维持机体的正常生理功能至关重要。当离子通道由于某些先天性的或后天获得性的原因导致其结构和(或)功能发生改变时,其所承载的功能必将发生异常,从而可能导致离子通道病(channelopathy)的发生。如多通道病导致的先天性癫痫综合征，有报道称离子通道的突变，是遗传性癫痫的主要发病机制[[2]]。迄今所有已知先天性癫痫的基因缺陷几乎都与离子通道有关。
4-细胞膜内外离子浓度
下面我们讨论几个重要的离子通道。
1、钠离子通道。（图5）
目前，电压门控钠离子通道结构已被探明。采用X射线晶体结构衍射的方法，可测得电压门控钠离子通道是由一个约kDa(1D=1u)的大。亚基和一个或多个不同的，大小约为33-36kDa的亚基组成的跨膜糖蛋。其中，亚基是电压门控钠离子通道的功能性单位，具有10种不同的亚型。[[3]]
5-电压门控钠离子通道
钠离子分布于神经元、心肌细胞、骨骼肌细胞和内分泌细胞等细胞膜上。这些地方的钠离子通道功能异常时，会表现出各种疾病状态。如果异常发生在神经系统，则会出现感觉和运动障碍，出现例如多发性硬化症、癫痫、脑卒中、外周经性疾病和神经性疼痛等疾病。癫痫是由脑部神经元高度同步化异常放电所导致[[4]]。抗癫痫药物如苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平等，均以钠离子通道为靶点，进而减慢大脑异常放电的在神经元间的传导。对一些遗传性疼痛疾病如遗传性红斑肢痛病、阵发性极度疼痛障碍以及先天性痛觉缺失，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解，研究表明疼痛相关的钠离子通道包括Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9，以它们为靶点治疗疼痛，可减少副作用的发生[[5]]。
相同的，发生在心肌细胞上的钠离子通道功能异常会诱发心肌传导缺陷和原发性心室纤颤等疾病，作用于心肌钠离子通道的药物有用于心律失常的Na离子通道阻滞药（奎尼丁、普鲁卡因胺、乙酰卡尼）和可能成为治疗心衰的Na离子通道激活药（藜芦定和乌头碱）。发生在骨骼肌细胞上的钠离子通道功能异常会可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直病、钾离子恶化性肌强直病以及非典型肌强直病等疾病。
此外，钠离子通道还是肺上皮细胞的肺泡液体清除作用（AFC）发挥效应的主要机制[[6]]。Na离子通过肺泡上皮细胞顶部的ENaC（阿米洛利-敏感钠离子通道）进入，再通过基底部排出(主要由Na-K-ATP酶参与)，在细胞内外形成渗透压梯度，依靠肺泡上皮紧密的屏障结构，清除肺泡内多余积液。β受体激动剂、糖皮质激素、角化细胞生长因子以及血管活性物（如多巴胺）可以作用于钠离子通道，提高AFC功能。
近年来有报道钠离子通道与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关[[7]]。但相关作用机制还有待研究。还有一些钠离子通道病包括先天性长QT综合症、Brugada综合征、Liddle综合症、正常血钾型周期性麻痹、部分低钾型周期性麻痹、高钾型周期性麻痹、各型钾加重的肌强直、先天性肌无力、全面性癫痫热性发作叠加症、1-型假性醛固酮减少症等，以相应钠离子通道为靶点，研究特异性作用于该通道的药物或者从基因水平控制该通道的表达从而控制通道的功能可以有效治疗这些疾病。
2、钾离子通道。（图6）
6-1钾离子通道
6-2钾离子通道
K+电位门通道由四个α亚单构成（图6），每个亚单位均有6个(S1-S6)跨膜α螺旋节段，N和C端均位于胞质面。连接S5-S6段的发夹样β折叠(P区或H5区)，构成通道的内衬，大小可允许K+通过。K+通道具有三种状态：开启、关闭和失活。目前认为S4段是电压感受器，S4高度保守，属于疏水片段，但每隔两个疏水残基即有一个带正电荷的精氨酸或赖氨酸残基。S4段上的正电荷可能是门控电荷，当膜去极化时（膜外为负，膜内为正），引起带正电荷的氨基酸残基转向细胞外侧面，通道蛋白构象改变，“门”打开，大量K+外流，此时相当于K+的自由扩散。K+电位门它和Ach配体门一样只是瞬间（约几毫秒）开放，然后失活。此时N端的球形结构，堵塞在通道中央，通道失活，稍后球体释放，“门”处于关闭状态。
钾通道是一个种类繁多、结构复杂、分布广泛的多样化蛋白家族，在多种血管内皮细胞和平滑肌细胞的生理活动中发挥着重要作用。目前研究发现钾离子通道不仅与神经系统、心血管系统疾病相关，而且可以作为治疗通道疾病的靶点[[8]]。钾离子通道已成为众多临床疾病如心律失常、癫痫、老年性痴呆、糖尿病等的治疗靶点。
编码通道蛋白的基因突变或通道功能异常均可导致多种疾病，如神经元上编码M通道(Kv7.2/7.3)的KCNQ2亚基上仅单个位点的突变就能引起约25%的电流抑制，这种抑制足以引发癫病症状的出现[[9]]。
激活血管平滑肌KATP通道，使膜超极化，导致电压依赖性Ca离子通道关闭，进而舒张血管，可能是扩管作用普遍存在的一般性机制[[10]]。KATP通道有可能成为治疗如高血压、心肌缺血和心律失常等疾病的靶点，研究其组织特异性，开发特异性和高选择性的药物将成为今后的研究方向[[11]]。如钾离子通道开放剂是近几年来发现的新型心血管类药物，其作用机制为通过促进钾离子外流和抑制钙离子内流，使血管平滑肌松弛而导致血压下降[[12]]。
肾脏组织的钾离子通道维持肾小管细胞内负电位、调节肾小管体积、维持钾离子的循环，进而调节肾脏功能，具有重要的生理意义[[13]]。
此外，胎盘血管钾通道与某些妊娠并发症有密切的关系[[14]]；K离子通道基因在乳腺癌和其它肿瘤形成过程中还具有原癌基因特性，其编码的蛋自决定着细胞的增殖、癌变、侵袭和转移[[15]]。以钾离子通道为靶点，研究特异性作用于该通道的药物或者从基因水平控制该通道的表达从而控制通道的功能也可以有效治疗这些疾病。
3、钙离子通道（图7）
7-钙离子通道
钙离子通道主要分布在心肌、血管平滑肌和骨骼肌等细胞膜上。钙离子是心肌、血管平滑肌电兴奋和机械收缩的重要物质，参与细胞代谢的一些关键酶如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷酸二酯酶的调节，它与环一磷酸腺苷(cAMP)的作用关系密切[[16]]。钙离子通道分为电压依赖性钙离子通道和受体操纵性钙离子通道，主要影响心肌细胞和血管平滑肌功能。心血管疾病治疗药物钙离子通道阻滞剂便是作用在这两种钙离子通道上。但是不同的药物对心肌和血管的作用不等，所以硝苯吡啶强烈的血管扩张作用适合于降压，异搏停时房室结传导和不应期的作用适合于治疗心律失常。
近年来发现新型钙离子通道与胃癌[[17]]、前列腺癌[[18]]等进展相关。这些部位的钙离子通道，有望成为治疗新靶点。
许多中药成分如芍药苷、白藜芦醇苷、薯蓣皂苷、丹参酮、丹参素、银杏酮酯、甘松挥发油、丹酚酸A和丹酚酸B等以及复方如参附注射液、稳心颗粒、丹参复方液和银杏叶提取物等都作用于心肌细胞钙信号转导通路[[19]]，很好地验证传统中药功效并开发中药，这将成为沟通中西医理论的重要桥梁。
4、阴离子通道（氯离子通道）（图8）
8-钙离子激活氯离子通道
有阳离子通道透过各种阳离子，当然也会有相应的阴离子通道透过阴离子。由于阴离子通道选择性不强而且体内阴离子主要是氯离子，所以阴离子通道也称氯离子通道[[20]]。相对于阳离子通道，阴离子通道的研究相对较晚，主要涉及囊性纤维变性疾病的发病机制、细胞对抗细胞外液渗透压波动等。作用于中枢神经系统的药物如巴比妥类、苯二氮卓类等镇静催眠药的作用机制就是增加GABA对BABA位点的亲和力，增加氯离子通道开放时间，使氯离子流入神经细胞内,引起细胞膜超极化而抑制神经元激动[[21]]。阴离子通道的异常可能是原发性高血压的一个致病因素[[22]]。近年来研究发现细胞内氯离子通道与肿瘤的发生和恶性转化有密切关系[[23]]。研究还表明Cl离子通道阻断剂可以明显地抑制肿瘤细胞的增殖,用RNA干涉技术降低Cl离子通道的表达,可以抑制肿瘤细胞的增殖。尽管氯离子通道是一个大家族，但目前针对于这个通道的为靶点的药物很少，具有广阔的研究前景。
小结：细胞离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础,其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生和发展有关。以这些离子通道为靶点，研究相应的激动剂或阻滞剂是传统药物研发的思路，需要克服的问题是药物对各个部位相应通道的选择性，尽可能多地减少副作用、增加专一性；从基因水平研究反义药物，是近年来的研究热点，将从分子生物学角度更好的修饰基因，调控通道蛋白的表达。
（图片来源：1、MolecularBiologyoftheCell5thEdition，PublishedbyGarlandscience；2、《漫画分子生物学》科学出版社；3、参考文献第7条；4、网络）
参考文献：
[[1]]王刚，祝延等.离子通道病研究的现状和展望[J].生理科学进展，,35（3）:-.
[[2]]张旭英，赵荣吉，永华.离子通道变异与癫病病[J].中华神经医学杂志，，4（1）：86-92.
[[3]]周松,李世根,刘永刚,刘希琴.钠离子通道及其作用药物研究进展[J].医报,,No.:-.
[[4]]吴江红,任栓成,杨秀明,杨明,杨云祥,朱志茹.电压门控钠离子通道与癫痫[J].国际病理科学与临床杂志,,v.:-.
[[5]]韩鹏刚,范崇旭,陈冀胜.电压门控钠离子通道与疼痛症[J].生命科学研究,,v.18;No.:-.
[[6]]樊毫军,张健鹏,刘又宁.钠离子通道与急性肺损伤关系研究进展[J].国际呼吸杂志,,03:-.
[[7]]陈程浩,周桃,云慧,刘新星,谢建平.电压门控钠离子通道疾病的研究进展[J].现代生物医学进展,,v.:-。
[[8]]张磊,邹伟,周士胜,陈冬冬.钾通道与乳腺癌细胞的增殖和转移(英文)[J].生理学报,,01:15-20.
[[9]]贾占峰,刘伯一,张海林.受体酪氨酸激酶调节钾离子通道功能的研究进展[J].第二军医大学学报,,02:-.
[[10]]夏勇,韩启德.心血管系统中的ATP敏感性钾通道[J].中国药理学通报,,06:-.
[[11]]张登文,张传汉,王学仁.心血管系统ATP敏感性钾离子通道的结构和功能[J].华中科技大学学报(医学版),,04:-.
[[12]]李勇,蒋芦荻,陈茜,贺昱甦,李贡宇,张燕玲.基于钾离子通道开放的中药降压成分发现研究[J].中国中药杂志,,02:-.
[[13]]叶本兰.肾脏钾离子通道的研究进展[J].国外医学.泌尿系统分册,,01:45-47.
[[14]]陈瑾,傅晓冬.钾通道对人胎盘血管张力的调节作用[J].现代医药卫生,,22:-3.
[[15]]张磊,邹伟,周士胜,陈冬冬.钾通道与乳腺癌细胞的增殖和转移(英文)[J].生理学报,,01:15-20.
[[16]]刘超然.钙离子对心血管系统的作用[J].昆明医学院学报,,03:81-86.
[[17]]仲小敏,何敬东,陈小飞,喻晓娟.新型钙离子通道蛋白TRPV6在胃癌组织中的表达及其临床意义[J].中国肿瘤生物治疗杂志,,01:73-78.
[[18]]邝祥醒,李本义.L型钙离子通道与前列腺癌的研究进展[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志,,04:-.
[[19]]陈钰,刘晓秋,郭丽丽,邢雁伟.中药在心肌细胞钙信号转导通路研究进展[J].中国实验方剂学杂志,,18:-.
[[20]]周士胜.氯通道阻断剂:离临床应用还有多远[J].大连大学学报,,06:72-74.
[[21]]刘曙晨,骆传环.镇静催眠药的研究进展[J].国外医学.药学分册,,04:-.
[[22]]周士胜,臧益民.阴离子通道与原发性高血压[J].心脏杂志,,02:-.
[[23]]陆巍,王许安,刘颖斌.细胞内氯离子通道蛋白1与肿瘤关系研究进展[J].中国实用外科杂志,,8(35):-.
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