对于多发性硬化症（MS）来说，除了少数的原发进展型多发性硬化症（PPMS），大多数病人起病时呈现周期性的症状复发与缓解（RRMS），症状在每次复发之后能完全或部分的恢复到复发前水平，这种残疾累积被认为是与复发相关的。随着病程的延续，患者会出现独立于复发的残疾进展（PIRA），并最终进入到继发进展型多发性硬化症（SPMS）阶段。由RRMS到SPMS的转变在病程上没有明确的切分点，而是渐进性的转变，这个过程被称为MS的转变期（transitionalphase）。关于MS转变期还有很多问题目前没有定论，包括转变期的病理机制、相关的影像学和实验室检查指标、患者特征、干预手段等。最近MultipleSclerosisandRelatedDisorders上一篇综述对目前MS转变期的相关研究进行了汇总。
转变为SPMS的临床预测因子根据自然史研究，30%-50%未经治疗的RRMS患者在发病后10-15年内转化为SPMS，80%患者在20年时达到SPMS（Weinshenkeretal，)。少部分患者永远不会转变为SPMS，可能代表所谓的“良性”MS（Skoogetal，)。基于对大样本患者群进展开始后5年随访，确定了以下SPMS早期诊断标准（Lorscheideretal，）：EDSS≥4.0，锥体FSS≥2，大于3个月确认残疾进展至少1.0分（既往EDSS≤5.5）或0.5分（既往EDSS≥6.0）。早期向SPMS转变的临床预测因素仍存在争议，可能包括男性、MS发病时年龄较大、病程早期复发次数较多、首次复发后恢复差（Confavreuxetal，）和随后的复发（Novotnaetal，）、总MS病程较长（Scalfarietal，）以及在RRMS阶段早期使用注射类DMTs（相对于早期使用高效DMTs）（Brownetal，)。
虽然RRMS发病时年龄较高是进展到SPMS间隔较短的预测因素，但发病时年龄较小的患者在进展为SPMS的平均年龄仍比发病年龄较大的患者更年轻。男性转换为SPMS的速度快于女性（平均差异：4年），转变为SPMS的年龄更小（平均差异：3年）。MS复发时运动和/或括约肌症状被认为是SPMS的重要预测因子（Bergamaschietal，；Bergamaschietal，)。为了预测转化为SPMS的风险，已经构建了包含性别、出生日历年、首次记录EDSS、首次EDSS评估时的年龄和起病时年龄的列线图（Manouchehriniaetal，)。研究发现步行功能、认知功能、平衡功能、肌肉力量、视觉症状、膀胱症状和疲劳与RRMS向早期SPMS的转变有关（Ziemssenetal，)。但没有发现指向个体患者进展为SPMS的特异性症状。
MS转变期的概念及临床评估由于向SPMS的转换不能定义为基于事件的严格阈值，而是一个渐进过程，因此RRMS和确诊的SPMS之间可能存在一个持续几年的转变期。目前，SPMS主要依靠回顾性诊断。临床上，“MS转变期”是SPMS的前兆，在SPMS明确诊断之前出现的早期进展的体征。在一项涉及名MS患者的研究中，RRMS和SPMS之间诊断不确定的平均持续时间为2.9年。在70%的病例中，SPMS的确诊发生在达到EDSS≥6.0后（KatzSandetal，)。
不能更准确地捕捉向SPMS转变可能部分是由于EDSS本身固有的局限性，包括：在3.0-5.0范围内呈时间跨度很短的非线性特征，强调下肢运动功能，对认知和上肢功能变化的低敏感性，评估者间变异性高，特别是在EDSS评分较低时（1.0-3.5），以及部分主观评价（肠道和膀胱功能，行走）。值得注意的是，3个月和6个月确认EDSS增加相对于评分一直维持增加直到第五年的患者百分比分别高估了30%和26%（Kalinciketal，)。因此，一个较好的临床评估工具可能是标准化的MSFC（9HPT--手部功能、25英尺行走--步行能力和PASAT3--认知功能），该工具完全基于客观指标，评估者内和评估者间的可靠性较高。总分恶化0.5分或单一组分恶化20%可预测后续EDSS变化（Cohenetal，)。PASAT的重复效应阻碍了纵向研究中MSFC的使用（Solarietal，），可通过将其替换为灵敏度更高的SDMT。因此，与EDSS相比，改良的MSFC可以更灵敏地检测到认知功能下降和上肢运动功能障碍，是跟踪疾病进展的一种简单有效的复合工具（López-Góngoraetal，)。
与MS转变期相关的诊断进展认知和疲劳
随着时间的推移，MS患者中认知问题越来越普遍（Achironetal，；KisterandBacon，）中度至重度疲劳和轻度抑郁发生率随病程而增加。然而，一些患者能够承受相当大的疾病负担而不出现明显的认知损害，这一观察结果印证了认知储备理论（Santangeloetal.,)。关于适用于MS转变期的认知和神经精神损害研究几乎没有。荷兰的一项研究发现，在控制年龄和性别后，RRMS患者总体的认知表现优于SPMS组。而RRMS患者比匹配的健康对照受试者在处理速度、视觉记忆和执行功能等方面表现显著更差。（Huijbregtsetal，)。
这些结果表明，由于相关认知域在RRMS患者中已经受到影响，并且随着时间的推移其严重程度在增加。关于MS转变前后，SPMS患者与RRMS患者在空间短时记忆和学习方面的差异最为显著。这可能被认为是区分RRMS和SPMS的最敏感的认知改变参数，也是区分SPMS和PPMS最敏感认知改变参数（Renneretal，)。
CNS病理学
当患者进入MS转变期时，白质和灰质病灶发展和轴索变性都是渐变过程。（Stadelmannetal，；Schirmeretal，)。与MRI增强病灶和复发变少一致，巨噬细胞活跃的脱髓鞘病灶也变少(Frischeretal，)。神经元代偿机制的衰竭可能与疾病进展出现临床症状的时间点有关。与疾病的晚期阶段相反，在MS转变期，许多病灶在病变边缘仍可表现出巨噬细胞活化、脱髓鞘和轴突损伤的信号，因此可能通过合理的治疗方式进行干预（Faissneretal，）。MRI
常规MRI参数（T2和钆增强病变的数量和负荷）似乎无法预测转化为SPMS的风险（Manouchehriniaetal，)。尽管如此，在RRMS患者中，早期局灶性炎性疾病活动和脊髓病变可作为长期疾病结局的预测因子（Brownleeetal，)。即使在早期MS中也可能发现的皮层病变，随着疾病从RRMS向SPMS的演变，其数量和体积均增加。皮层病灶体积与EDSS增加和更严重的认知功能障碍相关（Roosendaaletal，)。长期纵向研究发现皮层病灶数量和体积增加，早期皮层厚度丢失和小脑皮层体积的丢失是转换为SPMS的重要预测因子（Scalfarietal，)。作为一种新的标记物，现有病变的萎缩在进展型MS中比在RRMS中更常见（Dwyeretal，)。在一项超过4年的纵向研究中，灰质萎缩是疾病进展的一个预测因子，而白质萎缩与进展无相关性（Fisheretal，)。脊髓灰质萎缩也可能是SPMS的早期标志物（Schlaegeretal，)。病程进展与脊髓面积缩小显著相关，与脊髓病变数量无关。根据疾病演变模型，RRMS以白质病变为主，灰质损伤可以被髓鞘再生及其可塑性代偿。（Lerayetal，；Roccaetal，）当这些机制耗竭时，灰质病变在疾病进展中开始占据主导地位，诱导向SPMS的转变。在MS转变期，影像学可能呈现中间状态，更多新增和扩大的皮层病灶、初期灰质和皮层萎缩以及萎缩病灶可能指示MS转变发生。生物标志物
神经丝轻链（NfL）是一种在轴突上高表达的胞质蛋白（Gaetanietal，)，轴突损伤后，它被释放到脑脊液（CSF）和血液中，在许多神经变性疾病中被作为疾病标记物进行研究。治疗前的SPMS患者与RRMS患者相比，血清NfL水平更高。与之一致的是，NfL水平与EDSS和脑萎缩率随时间的变化呈中度正相关（Kuhleetal，）。但NfL并不是神经变性的炎症非依赖性标志物。虽然，它被证明是高度敏感的，但它对MS相关进展没有特异性，并且个体阈值尚未被确定。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形细胞胞质内特异性蛋白，在活化过程中上调。在CSF中，SPMS患者与RRMS患者相比，GFAP升高，并与EDSS相关。GFAP水平可预测8-10年内EDSS恶化率（Linkeretal，；Malmestr?metal，)。但GFAP与血清NfL相比，没有明显临床优势。将来，可能通过SIMOA技术获得血清GFAP数据。在一项中等规模队列研究中，由活化巨噬细胞分泌的壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）在进展型MS患者的CSF中显示升高（canóetal，)。CHI3L1也可以在血清中测量，被证明可作为先天免疫激活的一个有效的标记物，预示MS进展。最近一项研究表明对RRMS患者，脑脊液中CHI3L1和NfL升高先于临床进展的出现，表明该标志物对至少部分MS患者进入转变期具有预示作用（Gil-Perotinetal，)。虽然一系列生物标记物正在研究中，但应该注意这些标志物预测作用都是在人群水平而不是在个体患者中显示的。因此，它们用于常规临床，特别是在MS转变期的用途仍有待确定。光学相干断层扫描（OCT）
光学相干断层扫描提供了一种简单无创诊断程序，用于分析轴突和神经元变性（Petzoldetal，)。最近多项研究均表明，在无视神经炎的患者中，视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）厚度（轴突变性的测量指标）与MS病程、EDSS评分、脑萎缩和认知损害相关，而联合神经节细胞内丛状层（GCIPL）厚度（神经元变性的测量指标）与EDSS和残疾进展相关（Petzoldetal，)。对进展型MS患者，pRNFL平均厚度更薄。这一发现可能表明轴突丢失是进展型MS较复发型MS的一个更突出的特征（BjartmarandTrapp，)。此外，视神经炎非依赖性pRNFL和GCIPL变薄是未来EDSS评分增加的标志物（Martinez-Lapiscinaetal，；Knieretal，；Zimmermannetal，)。在一项针对进展型MS患者的研究中，与PPMS相比，SPMS患者的pRNFL更薄。pRNFL变化与EDSS相关，GCIPL也有类似的结果。这些结果表明SPMS与PPMS相比，视觉系统的参与更强，而神经变性似乎在SPMS和PPMS中的发生率相同。
在一项大型多中心队列研究中（Martinez-Lapiscinaetal，)，pRNFL厚度≤88μm的患者在1-3年随访期间残疾恶化的风险增加了一倍，且在第4-5年残疾恶化的风险进一步增加。在一个早期RRMS患者队列中，基线GCIPL体积2mm3的患者在没有视神经炎的情况下，随访3年中，EDSS进展的风险增加6倍以上（Knieretal，)。由于OCT的预测价值仅在人群而非个体水平显示，对于常规临床目的，特别是在MS转变期中的有效性还待验证。
Reference：IngoKleiteretal.MultSclerRelatDisord.May29;44:.声明本资讯由诺华医学团队编辑提供，旨在帮助医学专业人士更好地了解多发性硬化领域的最新进展。仅供医学专业人士阅览，不得转发或分享非医学药学专业人士。文中相关内容不能以任何方式取代专业的医疗指导。医学专业人士在对文中提到的任何药品进行处方时，请严格遵循该药品在中国批准使用的说明书。诺华不承担相应的有关责任。
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