根据Weindruch和Sohal在年发表在杂志上的一篇文章，减少食物在一生中的可获得性(热量限制)对动物的衰老和寿命有显著的影响，作者提出限制热量对健康的好处，来自于那些被动产生的、具有破坏性的氧自由基的减少。
当时人们还没有普遍认识到，由于限制热量摄入的啮齿动物通常会在食物供应后的几小时内消耗掉它们每日的全部食物分配，它们每天禁食的时间长达20小时，在这期间会发生生酮作用。
从那时起，在动物身上进行了数百项研究，并进行了大量的间歇性禁食方案临床对照的研究。在这些研究中，肝脏来源的葡萄糖代谢转换为脂肪细胞来源的酮，每天或每周都有几天在进行。
虽然间歇性禁食对寿命延长的影响程度是可变的(受性别、饮食和遗传因素的影响)，但对小鼠和非人类灵长类动物的研究表明，热量限制对健康寿命的影响是一致的。
对动物和人类的研究表明，间歇性禁食的许多健康益处不仅仅是自由基产生减少或体重减轻的结果。相反，间歇性禁食会引发进化保守的、适应性的细胞反应，这些反应以一种改善葡萄糖调节、增加抗压力和抑制炎症的方式整合在器官之间和内部。在禁食期间，细胞会激活增强自身防御氧化、代谢压力、以及清除或修复受损分子的途径。在喂食期间，细胞进行组织特异性的生长和可塑性过程。
然而，大多数人一天吃三餐加上零食，所以间歇性禁食不会发生。
临床前研究一致显示，间歇性禁食在动物模型中对多种慢性疾病具有强大的疾病修饰功效，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和神经退行性脑疾病。代谢开关的周期性翻转，不仅提供了在禁食期间燃料细胞所必需的酮，还引发了高度协调的系统和细胞反应，这些反应持续到喂养状态，以增强精神和身体表现，以及抗病能力。
在这里，我们回顾了动物和人类的研究，这些研究表明间歇性禁食如何影响一般的健康指标、减缓或逆转衰老和疾病过程。首先，我们描述最常见的研究间歇性禁食的标准方案和代谢、细胞对间歇性禁食的反应。然后，我们提出并讨论来自临床前研究和更近期的临床研究的结果，这些研究测试了健康人和代谢紊乱(肥胖、胰岛素抵抗、高血压或这些疾病的组合)患者的间歇性禁食方案。最后，我们提供了间歇性禁食方案如何制定和实施的实用信息。
这里不讨论长期禁食(从几天到几周)的做法，我们建议有兴趣的读者参考欧洲有关这种禁食方法的临床经验。
一、间歇性禁食和代谢转换
葡萄糖和脂肪酸是细胞能量的主要来源。
饭后，葡萄糖被用作能量，脂肪以甘油三酯的形式储存在脂肪组织中。
在禁食期间，甘油三酯被分解为脂肪酸和甘油，用于提供能量。肝脏将脂肪酸转化为酮体,为许多组织提供能量的主要来源,尤其是禁食期间的大脑。
在正常饮食期间,血液中酮体水平很低。在人体内,他们在禁食后8到12小时内水平开始上升，一般水平达到0.2到0.5mmol/L,这样一般能维持24小时,后续48小时内增加1到2mmol/L。在啮齿动物中，血浆酮水平在禁食后4-8小时内升高，24小时内达到毫摩尔级水平。这一反应的时间表明间歇性禁食方案中禁食的适当时间。
在人类中，最广泛研究的三种间歇性禁食方案是隔日禁食、5:2间歇性禁食(每周禁食2天)和每日限时进食。
每周1天或以上显著减少热量摄入(例如，每天减少到至卡路里)会导致这些天酮体水平的升高。使用葡萄糖作为能量来源的代谢开关，将会转换到以脂肪酸和酮体，导致呼吸-交换比率(二氧化碳生产氧气消耗的比率)降低,指示脂肪酸和酮体能源生产的提高和代谢的灵活性和效率。
酮体不仅仅是禁食期间的燃料，它们是对细胞和器官功能有重大影响的强有力的信号分子，比如酮体能够调节许多已知影响健康和衰老的蛋白质和分子的表达和活性。这些蛋白质包括peroxisomeproliferator–activatedreceptorγcoactivator1α(PGC-1α),fibroblastgrowthfactor21,22,23nicotinamideadeninedinucleotide(NAD+),sirtuins,24poly(adenosinediphosphate[ADP]–ribose)polymerase1(PARP1),andADPribosylcyclase(CD38).。通过影响这些主要的细胞途径，在禁食过程中产生的酮体对全身代谢有深远的影响。此外，酮体刺激脑源性神经营养因子基因的表达，对大脑健康、精神和神经退行性疾病有影响。
间歇性禁食的好处有多少是由于代谢转换，有多少是由于减肥?许多研究表明，间歇性禁食的一些好处与它对减肥的影响无关。这些益处包括改善血糖调节、血压和心率，耐力训练的功效和减掉腹部脂肪。
二、间歇性禁食与抵抗力
与今天的人类相比，我们的祖先并没有每天吃三顿有规律间隔的大餐加上零食，他们也没有过久坐不动的生活。相反，他们忙于在食物来源稀少的原始生态环境中获取食物。随着时间的推移，智人经历了进化上的变化，以适应这样的环境，包括大脑的变化，使创造力，想象力，语言和身体的变化，使物种成员能够跨越很远的距离，凭借自己的肌肉力量来跟踪猎物。
在这里回顾的研究表明，大多数（如果不是所有）的器官系统响应间歇禁食的方式，使生物体能够忍受或克服挑战，然后恢复体内平衡。反复暴露于禁食期导致持久的适应性反应，对随后的挑战产生抵抗力。
细胞对间歇性禁食的反应是协调的适应性应激反应，导致抗氧化防御的表达增加、DNA修复、蛋白质质量控制、线粒体生物生成和自噬，以及炎症的下调，这种对禁食和进食的适应性应答是非常保守的。
通过间歇性禁食，动物体内和大脑中的细胞显示出改善的功能和强大的抵抗能力，以抵抗一系列潜在的破坏性损伤，包括那些涉及代谢、氧化、离子、创伤和蛋白毒性应激的损伤。间歇性禁食刺激自噬和线粒体自噬，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白合成途径。这些反应使细胞能够清除氧化损伤的蛋白质和线粒体，并回收未损伤的分子成分，同时暂时降低整体蛋白质合成，以保存能量和分子资源。
这些通路在暴饮暴食和久坐不动的人体内未被开启或抑制。
三、间歇性禁食对健康和衰老的影响
直到最近，热量限制和间歇性禁食的研究都集中在衰老和寿命上。在对动物热量限制进行了近一个世纪的研究后，总体结论是减少食物摄入可以显著延长寿命。
在一项关于间歇性禁食的最早研究中，Goodrick和他的同事报告说，当老鼠在年轻时开始交替进食时，它们的平均寿命会增加80%。然而，热量限制对健康和寿命的影响程度各不相同，可能受到性别、饮食、年龄和遗传因素的影响。
一项对年至年的数据进行的元分析显示，热量限制使大鼠的中位寿命延长了14-45%，而在小鼠中仅延长了4-27%。
一项对41个重组近交系小鼠的研究显示，根据品系和性别的不同，小鼠的变异范围很大，从显著延长寿命到缩短寿命不等。然而，该研究仅使用了一种热量限制方案(40%的限制)，并且没有评估健康指标、死亡原因或潜在的机制。减肥和寿命之间存在反比关系，表明受到如此严重的热量限制时动物寿命缩短，是因为有着更大的减肥度和更迅速地转变为饥饿甚至饿死；而动物的寿命会延长，主要是减少脂肪。
两项具有里程碑意义的猴子研究结果的差异，挑战了限制热量摄入对健康寿命延长和寿命延长之间的关系。威斯康辛大学(UniversityofWisconsin)的一项研究显示，热量限制对健康和生存都有积极影响；而美国国家老龄化研究所(NationalInstituteonAging)的另一项研究显示，尽管整体健康状况有明显改善，但死亡率没有显著降低。每日热量摄取、干预的开始、饮食组成、喂养方案、性别和遗传背景等方面的差异可以解释这两项研究中限制热量摄入对寿命的不同影响。
在人类中，间歇性禁食干预可以改善肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和炎症。间歇性禁食对健康的益处似乎比仅仅因为减少热量摄入所能带来的益处要大得多。
在一项试验中，16名健康参与者被分配到隔日禁食22天的方案中，他们减掉了最初体重的2.5%和脂肪量的4%，空腹胰岛素水平下降了57%。
在另外两个试验中，超重的妇女(每个试验中大约有名妇女)被分成两组，一组采用5:2间歇性禁食方案，另一组每天减少25%的热量摄入。两组的女性在6个月的时间里减掉了同样多的体重，但被分配到5:2间歇性禁食组的女性胰岛素敏感性有了更大的提高，腰围也有了更大的下降。
四、间歇性禁食对身体和认知的影响
在动物和人类中，间歇性禁食可以改善身体机能。例如，尽管有相似的体重，隔日禁食的老鼠比无限制进食的老鼠有更好的耐力。每天定时喂食或隔日禁食也能改善动物的平衡和协调能力。35名每天禁食16小时的年轻人在2个月的耐力训练中减掉了脂肪，同时保持了肌肉质量。
对动物的研究表明，间歇性禁食可以增强多个领域的认知能力，包括空间记忆、联想记忆和工作记忆37;隔日禁食和每日热量限制可以逆转肥胖、糖尿病和神经炎症对空间学习和记忆的不利影响。
在一项临床试验中，接受短期热量限制疗法的老年人改善了语言记忆。在一项涉及有轻度认知障碍的超重成年人的研究中，12个月的热量限制导致了非文字记忆、执行功能和整体认知的改善。
最近，一项大型、多中心、随机的临床试验表明，2年的每日热量限制可以显著改善工作记忆。
当然有必要对老年人的间歇性禁食和认知进行进一步的研究，特别是考虑到目前还没有任何影响大脑老化和神经退行性疾病进展的药物治疗。
五、临床应用
在本节中，我们将简要回顾间歇性禁食在疾病动物模型和各种疾病患者中的研究结果。
肥胖与糖尿病
在动物模型中，间歇性喂养可以改善胰岛素敏感性，防止高脂肪饮食引起的肥胖，并改善糖尿病视网膜病变。
在冲绳岛，传统的人口通常保持间歇性禁食的生活方式，肥胖症和糖尿病的发病率很低，寿命也很长。42个冲绳岛人通常从低热量但营养丰富的食物中摄取低热量食物，尤其是冲绳岛的红薯、其他蔬菜和豆类。同样地，热量限制协会的成员，那些遵循CRON(热量限制与最佳营养)饮食的人，有低的糖尿病发病率，胰岛素样生长因子-1，生长激素，以及炎症和氧化应激的标记物的水平低。
一项多中心研究表明，每日热量限制改善了非肥胖人群的许多心脏代谢危险因素。
此外，6项涉及超重或肥胖成年人的短期研究表明，间歇性禁食与标准饮食一样有效地减肥。最近的两项研究表明，每日热量限制或4:3间歇性禁食(每周禁食三次，每次24小时)可以逆转糖尿病前期或2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。
然而，在一项为期12个月的研究中，比较了隔日禁食、每日热量限制和对照饮食，两组参与者都减轻了体重，但与对照组相比，在胰岛素敏感性、血脂水平或血压方面没有任何改善。
心血管病
间歇性禁食可以改善动物和人类心血管健康的多项指标，包括血压、静息心率、高密度和低密度脂蛋白(HDL和LDL)胆固醇、甘油三酯、葡萄糖和胰岛素水平和胰岛素抵抗。
此外，间歇性禁食可以减少与动脉粥样硬化相关的全身炎症和氧化应激标志物。
对心电图记录的分析表明，间歇性禁食通过增强大鼠和人类的副交感神经张力来增加心率变异性。
CALERIE(减少能量摄入的长期影响的综合评估)研究表明，在2年内每天减少12%的热量摄入改善了非肥胖者的许多心血管风险因素。
Varady等人报告说，隔日禁食对正常体重和超重的成年人来说是有效的减肥和心脏保护。
心血管健康指标的改善通常在开始隔日禁食后2至4周内变得明显，然后在恢复正常饮食后的几周内逐渐消失。
癌症
一个多世纪以前，Moreschi和Rous描述了禁食和热量限制对动物肿瘤的有益影响。
此后，大量动物研究表明，每日热量限制或隔日禁食减少了啮齿动物正常衰老过程中自发肿瘤的发生，抑制了多种诱导肿瘤的生长，同时增加了它们对化疗和放疗的敏感性。
类似地，间歇性禁食被认为会损害癌细胞的能量代谢，抑制癌细胞的生长，使其易受临床治疗的影响。其潜在机制包括通过胰岛素和生长激素受体的信号减少，forkheadboxO(FOXO)和核因子红细胞2相关因子2(NRF2)转录因子的增强。NRF2或FOXO1的基因缺失消除了间歇性禁食对诱发癌变的保护作用，同时保留了寿命的延长;FOXO3的缺失保留了抗癌保护作用，但减少了寿命效应。通过间歇性禁食激活这些转录因子和下游靶点，可以在增强正常细胞抗应激能力的同时提供对癌症的保护。
癌症患者间歇性禁食的临床试验已经完成或正在进行中。大多数的初步试验都集中在依从性、副作用和生物标志物的表征方面。
例如，一项对患有前列腺癌的男性进行的每日热量限制试验显示，他们的依从性很好(95%)，并且没有不良事件发生。
几项涉及胶质母细胞瘤的病例研究表明，间歇性禁食可以抑制肿瘤生长并延长生存期。在ClinicalTrials.gov网站上列出的正在进行的项临床试验集中于间歇性禁食在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤患者中的应用。。具体的间歇性禁食方案因研究而异，但都涉及在化疗期间实施间歇性禁食。目前还没有研究确定间歇性禁食是否会影响人类癌症的复发
神经退行性疾病
流行病学数据表明，过度摄入能量，尤其是在中年时期，会增加中风、阿尔茨海默病和帕金森病的风险。
有强有力的临床前证据表明，在阿尔茨海默病和帕金森氏病的动物模型中，隔日禁食可以延迟疾病过程的发生和进展。间歇性禁食通过多种机制增强神经元的抗应激能力，包括增强线粒体功能和刺激自噬、神经营养因子产生、抗氧化防御和DNA修复。
此外，间歇性禁食可以增强GABAergic能抑制性神经传递(即间歇性禁食可以增强gaba能抑制性神经传递)，γ-aminobutyricacid-related抑制性神经传递),它可以预防癫痫发作和兴奋性中毒。对有神经退行性疾病风险或受神经退行性疾病影响的人进行间歇性禁食的对照试验数据缺乏。
理想情况下，干预应在疾病发生过程的早期开始，并持续足够长的时间以检测干预的疾病修饰效果(例如，一年的研究)。
哮喘，多发性硬化症和关节炎
减肥可以减轻肥胖患者的哮喘症状。
在一项研究中，坚持隔日禁食方案的患者在能量限制日的血清酮体水平升高，体重在2个月期间下降，哮喘症状和气道阻力得到缓解。症状的减轻与血清炎症和氧化应激标志物水平的显著降低有关。
多发性硬化是一种自身免疫性疾病，以轴突脱髓鞘和中枢神经系统的神经元退化为特征。在多发性硬化症(实验诱导的自身免疫性脑脊髓炎)小鼠模型中，隔日禁食和连续3天的能量限制周期可以减少自身免疫性脱髓鞘和改善功能结果。
最近的两项试点研究表明，坚持间歇性禁食疗法的多发性硬化症患者在短至2个月的时间内症状减轻。
由于间歇性禁食可以减少炎症，因此有望对类风湿关节炎有益。确实，有证据支持间歇性禁食在关节炎患者中的应用
手术和缺血性组织损伤
在动物模型中，间歇性禁食可以减少组织损伤，改善创伤性和缺血性组织损伤的功能结果。术前禁食可减少组织损伤和炎症，改善手术结果。
在血管外科损伤动物模型中，禁食3天可减少肝脏和肾脏的缺血-再灌注损伤，损伤前可减少创伤性颈总动脉内膜增生。
一项随机、多中心研究表明，术前2周每日能量限制可改善胃旁路手术患者的预后。这些发现提示术前间歇禁食是一种安全有效的改善手术结果的方法。
几项研究表明间歇性禁食对创伤性脑损伤或脊髓损伤的动物模型有益。创伤后间歇禁食对改善创伤性脑损伤小鼠的认知功能障碍也有效。当在颈或胸脊髓损伤之前或之后开始时，间歇性禁食可减少组织损伤并改善大鼠的功能结果。新出现的证据表明，间歇性禁食可能提高运动员的运动成绩，并可能被证明是一种降低运动员创伤性脑损伤和脊髓损伤发病率和死亡率的实用方法。(见上文关于间歇性禁食对身体的影响。)对动物的研究表明，间歇性禁食可以保护大脑、心脏、肝脏和肾脏免受缺血性损伤。然而，间歇性禁食对中风或心肌梗死患者的潜在治疗益处仍有待测试。
六、实际考虑
尽管有证据表明间歇性禁食对健康有益并适用于许多疾病，但在社区和患者中广泛采用这种饮食模式存在障碍。
首先，一日三餐加零食的饮食习惯在我们的文化中根深蒂固，病人或医生很少会考虑改变这种饮食习惯。发达国家丰富的食物和广泛的市场营销也是需要克服的主要障碍。
第二，在间歇性禁食的情况下，许多人会感到饥饿、易怒，而且在限制饮食期间集中注意力的能力会下降。然而，这些最初的副作用通常在1个月内消失，患者应该被告知这一事实。将间歇性禁食模式纳入卫生保健实践和生活方式。
第三，大多数医生没有接受过间歇性禁食干预疗法的培训。医生可以建议病人逐渐在一段几个月,减少时间窗口，在短时间内摄入他们每天消耗的食物,从而达到禁食16到18个小时的目标/一天。
或者,医生推荐5:2间歇性饮食,第一个月采取含有-0卡路里消耗每周1天,然后第二个月每周2天,随后第三个月进一步减少卡路里每周2天,最终,第四个月，每周两天摄入卡路里。
应咨询营养师或营养师，以确保满足病人的营养需求，并继续提供咨询和教育。与所有的生活方式干预一样，医生提供足够的信息、持续的沟通和支持以及定期的正面强化是非常重要的。
七、结论
临床前研究和临床试验表明，间歇性禁食对许多健康状况都有广泛的益处，比如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和神经紊乱。动物模型显示，间歇性禁食可以改善整个生命周期的健康，而临床研究主要涉及相对短期的干预，持续几个月。人们是否能保持间歇性禁食数年，并可能获得在动物模型中看到的益处，这仍有待确定。此外，临床研究主要集中在超重的年轻人和中年人，我们不能将这些研究中观察到的间歇性禁食的益处和安全性推广到其他年龄组。
虽然我们还不完全了解具体的机制，间歇性禁食的有益影响包括代谢转换和细胞应激抵抗。然而，有些人不能或不愿意坚持间歇性禁食。通过进一步了解间歇性禁食与广泛的健康益处之间的联系，我们可能能够开发出模仿间歇性禁食效果的靶向药物疗法，而不需要显著改变喂养习惯。
在动物模型中对热量限制和间歇性禁食机制的研究导致了模拟间歇性禁食的健康和疾病修饰的药物干预的开发和测试。例子包括施加轻度代谢挑战的药物(2-脱氧葡萄糖、二甲双胍和线粒体解耦剂)，支持线粒体生物能学(酮酯或烟酰胺核苷)，或抑制mTOR通路(西罗莫司)。然而，从动物模型获得的数据表明，这种药物疗法的安全性和有效性可能不如间歇性禁食。
参考资料
EffectsofIntermittentFastingonHealth,Aging,andDisease
Listofauthors.RafaeldeCabo,Ph.D.,
andMarkP.Mattson,Ph.D.
预览时标签不可点转载请注明：http://www.ebsaw.com/jblcbx/10776.html
