作者：全墨缘
摘要：多发性硬化（MultipleSclerosis，MS）是好发于中青年人的神经系统自身免疫性疾病，可造成患者脑与脊髓的白质脱髓鞘，进而导致轴索损伤和神经功能障碍。虽然大多数患者于成年后起病，但仍然有3%~5%的患者起病年龄小于18岁，被定义为儿童型MS。MS在年被列入中国第一批罕见病目录，儿童型MS较成人型则更为罕见。因此，对于儿童型MS的流行病学数据、临床表现、鉴别诊断、药物有效性等诸多方面的数据知之甚少。但随着国际儿童型MS研究组的成立和发展，儿童型MS越来越受到各国临床医生和研究者的重视。本文主要针对儿童型MS的最新研究进展做一概述。
1.高身体质量指数（BMI）会增加未成年人MS发生风险
超重和肥胖率正在世界范围内上升，并且在过去的30年，未成年人肥胖率的增长速度最为显著。一些研究显示，肥胖更容易使机体受到炎症和自身免疫性疾病的影响。虽然肥胖在未成年人中诊断的比例在逐渐上升，但目前仍缺乏以BMI衡量的肥胖同儿童型MS治疗效果之间关联的研究。
一项德国单中心队列研究纳入例儿童型复发缓解型MS患者(其中女性例)，探索肥胖同儿童MS起病的相关性。该研究根据德国儿童BMI的参照指标，对不同性别和年龄儿童的BMI进行标准化，将BMI在第90-97百分位数之间定义为超重；BMI超过第97百分位数定义为肥胖；BMI超过第99.5百分位数定义为极度肥胖。研究结果显示，无论男女，超重和肥胖儿童的MS发病率明显高于正常儿童，肥胖儿童的MS易感性增加了2倍[1]。并且，BMI超过第90百分位数后，MS发病率随BMI上升而增加，超重儿童的患病比为1.37，而肥胖儿童的患病比上升至2.2[1]。
该研究的第二部分内容分析了例儿童型MS患者一线接受干扰素-β或醋酸格拉默治疗的疗效同MS复发风险之间的关系。结果显示，与非超重儿童相比，诊断为肥胖的儿童患者在接受这些药物治疗时的MS复发率几乎上升至2倍[1]。因此调整为二线接受疾病修饰治疗药物的患者比例更高[1]。
这项研究结果显示，肥胖与儿童型MS发生风险增加相关，并且肥胖患者对目前的一线治疗药物干扰素-β、醋酸格拉默的治疗反应明显更差。虽然这一发现并不表明肥胖会促进更大的疾病活性，但造成这种现象的原因可能与一线药物在肥胖患者体内的药代动力学改变相关，并且考虑到健康的体重可能会优化治疗结果，减少疾病相关的负担和医疗成本，因此可以对患者进行宣教，合理控制体重。本研究还提示，在了解药代动力学的基础上合理根据BMI调整药物剂量可能会增加其治疗价值。
2.儿童型MS同成人型MS相比具有不同临床特点
2.1儿童型MS更易出现复发及完全缓解期
有研究称儿童患者可以通过增强大脑的代偿能力从而在发病中起到保护性作用，但之前的研究受到样本量小和随访时间短的限制，许多临床问题，尤其是对儿童型MS这一亚组的临床特征和长期预后的特点仍未解答。
近日，神经病学权威杂《Neurology》上发表了一篇回顾性队列研究，旨在探索儿童型MS的临床特征以及长期的神经功能残疾进展，并同成人发病的MS进行比较[2]。该研究纳入瑞典MS中心注册的64个研究机构，例受试对象，其中例为儿童型MS患者，占比4.4%。所登记的信息包括性别、出生日期、MS发病和诊断日期、退出登记的日期和原因（移民或死亡）、临床病程（复发缓解或原发进展）和居住地理区域等基本信息。还包括关于疾病修饰治疗药物使用的详细信息（产品名称、开始和停止使用的日期），复发情况（复发和完全缓解的日期），以及EDSS评分。该研究分析了三个不同的时间段，分别为起病到EDSS评分3分、4分和6分的时间[2]。
儿童型MS患者从发病到MS确诊之间的时间较长，并且更可能出现复发，在起病前5年的复发率高于成年型MS患者，但同时儿童型MS患者更容易出现完全缓解[2]。虽然儿童型MS患者从起病到达到EDSS评分3分、4分、6分进展所需的时间更长，但EDSS评分达3分、4分、6分的年龄仍然小于成人起病的患者[2]。
由此总结，儿童型MS患者的临床特点是起病到确诊时间长，这可能与该疾病在未成年人中更为罕见以及需要进行更广泛的鉴别诊断相关，同时，5年复发率也较高。这种特点表明，临床治疗中可能错过了尽早为这些患者开始治疗的机会。并且对于儿童型MS患者而言，虽然起病到不同神经功能残疾的时间较长，但相同等级的神经残疾出现的年龄仍然小于成人MS患者，并随着时间的推移，他们出现残疾进展的风险大大增加。
2.2儿童型MS患者认知障碍的恶化速度更甚
认知障碍在MS患者中很常见，可导致生活质量、社会功能和就业能力下降。最近的证据表明，认知障碍甚至会发生在临床症状和体征出现之前[3]。儿童型MS和成人MS在诸多方面具有不同的特点，在既往针对儿童型MS的横断面研究中，约1/3的患者表现出认知障碍[4]，但缺乏对这部分患者成年后认知障碍进展的评估以及同成人MS认知障碍的比较。
近日，一项大样本多中心的前瞻性临床研究显示，儿童型MS患者成年后的认知水平下降速度远高于成人MS患者[5]。本研究纳入例18-55岁的MS患者，其中例患者为未成年时起病，大多数患者在随访期间曾接受过疾病修饰治疗。该研究应用符号数字模式测验（SDMT）评估患者的认知状态，第一次行SDMT的数值称为基线值，基线值后6个月测量一次，后每年进行SDMT测试，以了解患者认知水平的动态变化。
分析SDMT评分时，对患者的性别、年龄、病程、疾病修饰药物使用情况进行调整后，发现18岁以前发病人群同18岁以后发病人群相比，认知障碍发生率显著升高，并且认知障碍地恶化速度更快[5]。在中位随访时间中，有70.7%的儿童型MS患者和59.8%的成人MS患者具有明确的认知障碍，其中儿童型MS患者认知障碍下降更快，并且这一临床特点同患者年龄、病程持续时间和治疗策略无明显相关性[5]，这可能是由于儿童型MS具有更重的炎症和轴索损伤的病理特点，在青少年认知发育中造成不可逆转的损害，并且可能同成年后脑灰质萎缩相关。
基于本研究结果，在临床治疗中应密切监测患有MS的儿童和青少年的认知变化，并帮助他们管理MS对学业和工作造成的困难和挑战，以期在他们成年后更好地了解MS的长期后果并坚定治疗的信心。
儿童型MS发病极为罕见，并且需要同更为广泛的其他疾病进行鉴别，因此可能会造成起病到确诊时间延迟，延误最佳治疗时机。本文介绍了高BMI会增加儿童型MS发病的风险，并且具有同成人MS发病不同的临床特点，帮助临床医生更好地认识儿童型MS，以更好地服务临床诊疗。下期我们继续介绍儿童型MS的临床药物疗效、共患病及预后判断。
参考文献：
1.HuppkeB,EllenbergerD,HummelH,etal.AssociationofObesityWithMultipleSclerosisRiskandResponsetoFirst-lineDiseaseModifyingDrugsinChildren.JAMANeurol,.
2.McKayKA,HillertJ,ManouchehriniaA.Long-termdisabilityprogressionofpediatric-onsetmultiplesclerosis.Neurology,.92(24):e-e3.
3.CorteseM,RiiseT,Bj?rnevikK,etal.Preclinicaldiseaseactivityinmultiplesclerosis:Aprospectivestudyofcognitiveperformancepriortofirstsymptom.AnnNeurol,.80(4):-24.
4.AmatoMP,KruppLB,CharvetLE,etal.Pediatricmultiplesclerosis:Cognitionandmood.Neurology,.87(9Suppl2):S82-7.
5.McKay,KA,ManouchehriniaA,BerriganL,etal.Long-termCognitiveOut
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