多发性硬化症是一种自身免疫系统攻击自身的衰竭性疾病，且随着时间的推移会永久性地破坏大脑神经纤维周围的保护性鞘或髓鞘。髓鞘使神经细胞绝缘并促进信息的传递。当髓鞘受损时，神经本身可能也会受损，患者就会出现各种各样的症状，包括疼痛、疲劳、失明、行走困难等，在最严重时还会丧失基本功能。目前的治疗方法试图通过预防或降低自身免疫性攻击的频率和强度，以及控制症状来治疗疾病，但这些治疗方法无法修复已经造成的损害，而且往往最终无法阻止疾病的恶化。
Whitehead研究所研究员OliviaCorradin和她的实验室的研究为多发性硬化症的遗传风险因子和疾病途径提供了新的见解，该研究可能最终引发这种疾病的新疗法，研究结果发表在《dateTK细胞》杂志上，Corradin实验室的研究员AnnaBarbeau和现为ConveloTherapeutics公司资深科学家的DanielFactor为共同第一作者。研究人员研究了与疾病相关的被称为遗传变异的DNA序列变化，即同一DNA序列在不同人之间的细微差异，这些都是多发性硬化的危险因子，这意味着带有这些变异的人更有可能患上这种疾病。他们发现的关键是免疫细胞并不是MS发展过程中涉及的唯一细胞类型，相反影响中枢神经系统细胞的遗传变异似乎也会导致这种疾病，包括导致产生髓磷脂的少突胶质细胞（产生髓鞘的脑细胞）失调的变异。
Corradin说:"在多发性硬化症中只有影响免疫系统的遗传变异才是重要的，这种观点让我觉得与大脑受影响的方式不一致，虽然这种疾病主要是自身免疫的，但它在某些方面是大脑固有的，这是讲得通的。"
研究人员已经确定了许多作为多发性硬化症危险因素的变异，但还不知道每一个具体的变异是如何导致这种疾病的。Corradin团队发现了少突胶质细胞的作用，她们开发了一种方法来分析大量的遗传风险因子以便于缩小细胞类型的范围或者每种变异的作用类型。之前分析这类数据的策略是专注于所有变异的模式，因此在确定所涉及的显性细胞类型是有效的，但在特定的变异和通过这种变异带来疾病风险的细胞类型之间建立一对一的联系方面却没有效果。
Corradin将自己的方法称之为外部变异法，在细胞核的三维环境中检测多发性硬化症的每一种风险变异，在细胞核中DNA通过折叠将特定的DNA序列紧密地放在一起，即使它们在染色体上的位置并不相邻。Corradin得到的体外变异的这些序列是共享相同三维空间的风险变异且目的基因一致，当她发现MS风险变异和它邻近的外部变异作为一个高于原始变异体单独带来的风险水平的群体时会增加MS风险，然后她会找到具有所有变异活性的细胞类型，并预测是由于对这种细胞型的影响而引发了这种疾病。然后研究人员进一步研究来证实这一发现。
在多发性硬化症中，与疾病相关的主要细胞是免疫T细胞和B细胞，事实上，研究人员分析发现大多数变异影响了这种细胞类型。然而，据作者所知这项研究也提供了第一个证据，一些多发性硬化症的风险变异会影响少突胶质细胞——证明了外部变异法识别细胞类型的能力，而这些细胞类型是由于另一种细胞类型在该疾病中扮演更重要的角色而被忽视。
在研究了哪种遗传变异会影响少突胶质细胞后，Corradin团队和凯斯西储大学医学院的少突胶质细胞生物学专家PaulTesar的实验室合作进一步研究了少突胶质细胞生物学错误的具体方面。他们发现这些变异通过干扰不成熟少突胶质细胞的基因转录而增加了疾病风险，其中一些变异通过使RNA停留在一种程序化的暂停状态来阻止DNA转录成RNA分子完成其工作，而细胞正是利用这种暂停状态来控制基因转录的时间。这种阻断可能会阻止细胞成熟并产生替代髓鞘来弥补自身免疫攻击造成的衰竭。这一发现可能为多发性硬化症的治疗提供一个新的潜在途径:使少突胶质细胞更快、更有效地生长和髓鞘修复。
Corradin和她的团队希望利用外部变异法来分析其它更复杂的疾病，比如MS，是由许多遗传和环境因素综合发生，且可能在不同患者中由微小差异的组合而产生。用这种方法分析复杂的疾病，如癌症、心脏病或精神病，可以更全面地了解它们的基础。
Barbeau说:"对于复杂的疾病，在遗传和疾病进展方面，患者之间存在着巨大的差异，同样的治疗对不同病人的效果并不相同。我们的方法可能帮助开发新的治疗方法，使那些对现有疗法反应不佳的人获益。"
原文来源:转载请注明：http://www.ebsaw.com/jbzd/9966.html
