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结节性硬化（tuberoussclerosis,TS）为单基因遗传疾病，是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征（也被称为斑痣性错构瘤病），多为外胚叶组织的器官发育异常，临床特征为以口周三角区为中心的皮脂腺瘤、皮肤血管纤维瘤、皮肤色素脱失斑、癫痫发作和智能发育迟缓等；发病率约为1/，男女之比为2：1，在不同的时期可以导致不同的表现或者癫痫发作类型，如在婴幼儿可以为婴儿痉挛症以及Lennox-Gastaut综合征，在成年期多为部分性癫痫，且多为药物难治性癫痫。
年Virchows首先在患者大脑皮质发现硬结；年VonRecldinghausen首先报道此病；年Bourneville首次详细描述此病及其大体神经病理学表现，并正式命名为结节性硬化；年Heinrich发现结节性硬化与面部皮脂腺瘤有关系，并把癫痫、智力障碍及皮脂腺瘤称为Vogt三联征。
一.病因
TSC1和TSC2两个肿瘤抑制基因是该病的致病基因，TSC1和TSC2突变分别引起错构瘤蛋白和结节蛋白功能异常，影响其细胞分化调节功能，从而导致外胚层、中胚层和内胚层细胞生长和分化的异常。遗传方式为常染色体显性遗传，家族性病例约占三分之一，即由父母一方遗传而来的突变的TSC1或TSC2基因；散发病例约占三分之二，即出生时患者携带新突变的TSC1或TSC2基因，并无家族成员患病；家族性患者TSC1突变较为多见，而散发性患者TSC2突变较常见。
二.临床表现
根据受累部位不同，可有不同表现，典型的临床表现为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退，多在儿童期发病。
（1）皮肤损害：特征是口鼻三角区的皮脂腺瘤，呈对称蝶形分布，淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色，大多在4岁前出现，随年龄增长而增大，很少累及上唇，85%患者出生后就有3个以上1mm长的树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干，20%可在10岁以后出现腰骶区的鲨鱼皮斑，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块，13%患者可表现甲床下纤维瘤，自指（趾）甲沟处长出，趾甲常见，多见于青春期，可为本病唯一皮损；其中3个以上的色素脱失斑和甲床下纤维瘤是本病最特征的皮损。
（2）神经系统损害：
①癫痫为本病的主要神经症状，发病率约占70%-90%，早自婴幼儿期开始，发作形式多样，可自婴儿痉挛症开始，至部分性或复杂部分性发作、全面性大发作，频繁而持续的癫痫发作后可继发癫痫性人格障碍。
②智能减退多呈进行性加重，伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，智能减退者几乎都有癫痫发作，早发癫痫者易出现智能减退，癫痫发作伴高峰节律异常脑电图者常有严重的智能障碍，部分患者可表现为孤独症。
③少数可有神经系统阳性体征，如锥体外系体征或单瘫、偏瘫、截瘫、腱反射亢进等，如室管膜下结节阻塞脑脊液循环通路或局部巨大结节、并发肿瘤等可引起颅内压增高表现。
（3）眼部症状：50%患者有视网膜胶质瘤，眼底检查在眼球后极视乳头或附近可见多个虫卵样或桑椹样钙化结节，或在视网膜周边有黄白色环状损害，此外尚可出现小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩。
（4）肾脏病变：肾血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿最常见，表现为无痛性血尿、蛋白尿、高血压或腹部包块等，在TSC死亡者中因肾脏疾病而死亡者约占27.5%，是该病死亡的第二大原因。
（5）心脏病变：47%-67%患者可出现心脏横纹肌瘤，该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失，可引起心力衰竭，是本病婴儿期最主要的死亡原因，产前超声最早能在妊娠22周时发现肿瘤。
（6）肺部病变：主要为肺淋巴管肌瘤病，累及肺部，常见于育龄女性患者，是结缔组织、平滑肌及血管过度生长形成网状结节与多发性小囊性变，可出现气短、咳嗽等肺心病、自发性气胸等表现。
（7）骨骼病变：骨质硬化、颅骨硬化症最为常见，亦好发于指、趾骨，为骨小梁增生所致。
（8）其他脏器：包括消化道、甲状腺、甲状旁腺、子宫、膀胱、肾上腺、乳腺、胸腺等均可能有受累，目前认为TSC除骨骼肌、松果体外可累及所有组织器官。
三.诊断
1.头颅CT
由于CT对钙化高度敏感，结节性硬化患者表现为室管膜下蜡滴状高密度结节，多两侧生长且位于侧脑室壁。
2.头颅MRI
室管膜下结节在T1像上多为等或低信号，也可以为高信号，在T2像上为低信号，突入脑室内，两侧脑室壁呈波浪样，增强后强化，结节更清晰。
3.脑电图
大多数结节性硬化患者脑电图检查异常，可见癫痫样放电，发作间期可以为一侧或两侧的癫痫样放电，左右两侧无明显差异，癫痫样放电主要位于额颞部。
4.诊断的主要指征
年国际结节性硬化共识会议制定了临床诊断标准，分为主要指标（11项）和次要指标（6项），满足2项主要指标或1项主要指标加2项次要指标就可以确诊。
主要指标有：
（1）色素减退斑（≧3处，直径≧5mm）；
（2）面部血管纤维瘤（≧3处）或前额斑块；
（3）非外伤性指（趾）甲或甲周纤维瘤（≧2处）；
（4）鲨革样皮疹（结缔组织痣）；
（5）多发性视网膜错构瘤结节；
（6）大脑皮质结节；
（7）室管膜下结节；
（8）室管膜下巨细胞星形细胞瘤；
（9）单个或多发的心脏横纹肌瘤；
（10）肺淋巴管性肌瘤病；
（11）肾血管平滑肌脂肪瘤。
次要指标有：
（1）Confetti皮损；
（2）多发性、随机分布的牙釉质点状凹陷（≧3处）；
（3）口内错构瘤（≧2处）；
（4）视网膜色素缺失斑；
（5）多发性肾囊肿（组织学证实）;
（6）非肾性错构瘤（组织学证实）。
四.治疗
由于TSC1和TSC2蛋白参与调节雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶活性，因此可以应用雷帕霉素治疗TSC。早期抗癫痫治疗以控制癫痫发作，有助于预防继发的癫痫性脑病和认知行为损害，婴儿痉挛症的治疗推荐个体化用药方案，研究显示氨己烯酸对73%的TSC婴儿痉挛症患者有效，TSC相关癫痫可能对多种抗癫痫药效果不佳，部分小样本研究显示外科手术治疗可达到满意效果；其他对症治疗包括脱水降颅压，脑脊液循环受阻可行手术治疗。
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